阿尔茨海默病(AD)是导致痴呆和认知障碍的主要神经退行性疾病，其症状复杂及其与其他类型痴呆的相似性导致准确的诊断AD具有挑战。目前，关于 AD 发病有不同的假设，包括β-淀粉样蛋白沉积和过度磷酸化 tau 蛋白假说、胆碱能假说、二次损伤血管假说—脑血管损伤（第一次打击）诱导大脑中 Aβ 的积累（第二次打击）。因此来自西班牙圣地亚哥德孔波斯特拉健康研究所 (IDIS)的研究团队梳理了阿尔兹海默症中血管改变和内皮祖细胞改变的证据。

研究结果

脑血管系统的改变和功能障碍是 AD 病理生理学的重要组成部分（图 1A显示健康的毛细血管，图 1B显示 AD 毛细血管）。因此，这一过程可能有助于疾病的出现和进展，并促进神经退行性变、炎症、Aβ 积累和 tau 磷酸化。通过神经影像技术、死后脑样本分析和脑脊液生物标志物检测获得的几项发现支持 AD 中存在血管功能障碍。

图1 健康毛细血管与AD毛细血管中的炎症介质改变示意图

MRI 检测显示，在AD初始阶段或MCI患者中，分别有45-78%和25% 的患者存在中枢神经系统微出血。在死后组织中也测定了血脑屏障通透性（图 1B），其中检测到某些物质（例如，纤维蛋白原、纤维蛋白、凝血酶、纤溶酶、白蛋白或免疫球蛋白）从毛细血管渗漏，随后在实质中积累。血管生成的改变也在 AD中发生。血管失调导致大脑缺氧，最终导致脑血管中促血管生成蛋白的上调，例如血管内皮生长因子（VEGF）、HIF-1α等。这些结果与 AD 发病的早期内皮功能障碍的假设一致，总之，大量证据支持在AD发病中存在神经血管成分改变。值得注意的是，这种血管功能障碍在发展为萎缩和/或痴呆之前就开始了，并在后期持续存在。基于这一证据，提出了两次损伤血管假说。

二次损伤血管学说

脑血管系统的损伤可能是由几种血管风险因素（如高血压、糖尿病、高胆固醇血症或吸烟等）或遗传风险因素（如APOE ε 4 ）引起的。脑血管系统在损伤期间经历了几种结果（图 1B）。因此，脑血流量减少（低血症），导致某些区域缺氧，随后释放活性氧（ROS），促进氧化应激引起的细胞损伤以及诱导 HIF-1α 的表达。此外，HIF-1α增加β-分泌酶的表达和活性以及γ-分泌酶的活性。因此，这会提高淀粉样蛋白生成途径并最终提高Aβ的产生。BBB也存在功能障碍，导致有毒分子的渗透性增加及其在脑实质中的积累，其中一些分子会导致神经退行性变并进一步增加对脑血管系统的损害，最后，脑血管功能障碍引发炎症、大脑中 Aβ 清除缺陷以及通过 BBB 的外周 Aβ 流入增加。

内皮祖细胞及其在阿尔茨海默病中的潜在作用

由于血管生成和BBB的完整性对于AD的发展都是至关重要的，并且 EPC 是内皮修复过程中的必需品，因此EPC可能在这疾病中起关键作用。将e-EPC静脉注射到反复的东莨菪碱 (SCO) 诱导的认知障碍大鼠中，结果表宁学习和记忆力有所改善，减弱 Aβ 斑块沉积、抑制 Aβ 和 p-tau 水平以及逆转神经递质异常。L-EPCs 也被静脉注射到 APP/PS1 转基因小鼠中，与对照组相比，外源性 EPCs 对大脑的渗透增强。随后，使用相同的转基因小鼠模型，将EPC 直接注射到海马体中。EPCs的移植上调了BBB中的紧密连接蛋白表达，增加了微血管密度并促进了海马和皮质中的血管生成。EPCs 还发挥抗凋亡作用，促进海马中的神经元存活。此外，观察到海马和大脑皮层中 Aβ 斑块的面积和强度减少。此外，EPCs移植后AD小鼠（APP/PS1）的学习和记忆能力显着提高（详见表1）。因此，已经提出使用转染的 EPC 作为 AD 的一种可能的治疗途径，因为它们可以利用它们归巢到受损 BBB 的能力。

表1  EPC 与 AD 之间关联的相关临床前和临床研究总结

综上，鉴于以上数据作者得出结论，AD 中有几种血管和血管生成改变，并且 EPC 可能在与 AD 相关的内皮和BBB功能障碍中起关键作用。此外，使用EPCs作为治疗方法的体内研究为AD的治疗开辟了一条可能的新途径。然而，需要进一步的研究来确认 EPC 作为 AD 早期诊断和治疗生物标志物的潜在关键作用，并阐明与 EPC 治疗特性相关的潜在机制。

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