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风湿性关节炎(RA)是一种慢性关节炎,影响约0.5%到1.0%的成年人口。目前,尽管治疗类风湿性关节炎(RA)的治疗选择越来越多,但许多患者仍未达到治疗目标。既往研究表明,使用类似吡嗪二酮的降糖药物与较低的RA风险有关。本研究通过评估降糖药物靶标基因的遗传变异与RA之间的关联,旨在探索这些降糖药物预防RA的潜力。
本研究使用两样本Mendelian随机化(MR)设计,使用来自全基因组关联研究(GWAS)的统计数据,估算了降糖药物与RA风险之间的关联。本研究选择了独立的遗传变异,这些遗传变异位于降糖药物的靶标蛋白编码基因中。本研究从英国生物库(UK Biobank)和临床诊断RA的GWAS元分析中提取了药物靶标的遗传变异与血糖浓度和RA的关联。使用Wald比率检验或逆概率加权方法估计了药物靶标的遗传变异对RA风险的影响。
研究结果显示,吡嗪二酮靶标(基因:PPARG)的遗传变异与RA风险呈负相关(每0.1mmol/L降糖的比值比[OR]为0.38,95%置信区间[CI]为0.20–0.73)。胰岛素及其类似物靶标(基因:INSR)的遗传变异的相应 OR(95%CI)为 0.83(0.44-1.55),磺脲类药物靶标(基因:ABCC8 和 KCNJ11)的遗传变异的相应 OR(95%CI)为 1.12(0.83,1.49)1.25(0.78-2.00)。
估计抗糖尿病药物靶点遗传变异对类风湿关节炎的影响
总之,研究表明,吡嗪二酮靶标的遗传变异与较低的RA风险相关。遗传证据能够为药物开发提供了有价值的方向,药物靶标与适应症之间的遗传联系可以加速药物的优先级排序,并降低临床试验的失败率。因此,吡嗪二酮及其靶标蛋白应被优先考虑作为预防RA的潜在治疗靶点。进一步的研究可以纳入RA表型的大规模全基因组关联研究(GWAS),以评估吡嗪二酮的预防潜力,或DMARDs和吡嗪二酮在RA上的联合治疗效应。
参考文献:
Repurposing antidiabetic drugs for rheumatoid arthritis: results from a two-sample Mendelian randomization study. Eur J Epidemiol. 2023 Jul;38(7):809-819. doi: 10.1007/s10654-023-01000-9. Epub 2023 Apr 13. PMID: 37052755; PMCID: PMC10276071.
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