患者的总生存期(OS)延长，是评价抗肿瘤药物临床价值的金标准。然而，随着抗肿瘤新药不断上市，肿瘤患者的生存期不断延长，以OS作为主要终点获批上市需要等待的时间也更久。 为提高抗肿瘤新药临床试验的水平，加快抗肿瘤药物的研发，药品监管机构针对抗肿瘤新药审批上市建立了采用替代终点的加速审评模式。2022年底，国家药品审评中心发布了《在抗肿瘤药物临床试验中运用替代终点的审评考量》^[1]。

但是，真的能替代金标准OS吗？以替代终点支持上市药物的临床试验后续结果的回顾性研究显示，肿瘤患者替代终点的获益并非都能转化为OS获益。我们应该如何看待PFS获益，OS未获益的结果呢？

 

活生生的例子

让我们来举个例子，E2100研究是贝伐珠单抗联合紫杉醇一线治疗HER-2阴性晚期乳腺癌的研究，结果显示mPFS从5.8个月延长到11.3个月(HR＝0.48，95%CI：0.39~0.61)^[2]。基于此PFS结果，美国FDA于2008年加速批准了贝伐珠单抗与紫杉醇联合用于HER-2阴性晚期乳腺癌的一线治疗。但E2100研究后续的公布OS结果显示，贝伐珠单抗联合紫杉醇的mOS为26.5 vs 24.8个月(HR＝0.87，95%CI：0.72~1.05)，HR界值超过1，未能显著获益^[3]。对E2100、AVADO和RIBBON-1研究的Meta分析也显示，紫杉醇联合贝伐珠单抗并未显著延长HER-2阴性晚期乳腺癌患者的OS(HR＝0.95，95%CI：0.85~1.06)，且严重不良反应的发生率有所提高^[4]。据此，美国FDA于2011年撤销了贝伐珠单抗的该项适应症。这表明在抗肿瘤药物临床试验中替代终点PFS获益并不一定能转化为OS获益，我们还需要拿到长期生存获益的结果。

国产PD-1获益都一样吗？

2019年以来，国产PD-1/PD-L1如雨后春笋般获批上市，目前已获批11款。这要归功于基于替代终点PFS的快速审批，但所有PD-1都能给肺癌患者带来长期生存获益吗？答案是否定的，“不是所有牛奶都是特仑苏”。 1

千方百计 未能获益

RATIONALE-304和RATIONALE-307研究分别是替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC和鳞状NSCLC的III期研究。首次公布结果时PFS均显著获益并获批适应症，但在2022年ESMO IO大会上公布的OS结果显示，替雷利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞癌mOS 为21.6个月（对照组20.1个月），相较对照组仅延长1.5个月，HR 0.85（CI: 0.63, 1.14），OS置信区间上限已超过1^[5]。而在鳞癌中，替雷利珠单抗联合白紫/卡铂组的mOS为23.3个月（对照组为19.4个月），HR 0.84（CI: 0.61, 1.14），OS置信区间上限也已超过1^[6]。替雷利珠单抗联合紫杉醇/卡铂组mOS为26.1个月（对照组为19.4个月），HR 0.69（CI: 0.50-0.95）^[6]。此前RATIONALE-303研究二线治疗的mOS就已经达到17.2个月^[7]。以上数据都提示一线使用替雷利珠单抗相较于二线使用OS获益并不显著。

如果你要问为什么RATIONALE-304和307的OS没有显著获益，请看之前DoR分析的文章（传送门）。 不过百济没有放弃，又做了各种尝试，其中采用Two-stage模型校正了对照组的mOS，校正后非鳞癌对照组的mOS由20.1个月降低为14.9个月^[5]。百济将OS获益不显著的原因归结于对照组交叉率过高，但其实III期研究对照组交叉率均相当（如图所示），且帕博利珠单抗和卡瑞利珠单抗未宣传校正数据。因为校正分析是一种估算，估算出若对照组没有采用后线免疫治疗的OS，显然不够严谨和准确。更重要的是，好的疗效不需要校正。与交叉治疗的对照组相比OS依然显著获益，才能给出一线使用的充分理由。

犹抱琵琶半遮面

相比百济的“百计”，信达就要“豁达”一些，Orient-12研究至今未公布OS数据，“只要我不公布，就不是阴性”。

但使龙城飞将在，不教胡马度阴山

CameL和CameL-sq研究分别是卡瑞利珠单抗联合化疗一线治疗非鳞NSCLC和鳞状NSCLC的III期研究。2023年1月，CameL研究在JTO杂志上重磅公布了4年长期随访数据（数据截止时最短随访43.9个月），卡瑞利珠单抗联合化疗的中位总生存期（mOS）达27.1个月，与对照组(19.8个月)相比延长了7.3个月，显著延长了总生存期（HR=0.72, 0.57–0.92, P=0.0038）。卡瑞利珠单抗联合化疗4年的OS率高达37.2%（对比化疗组25.6%），这意味着卡瑞利珠单抗让超过1/3的患者生存期突破4年。同时值得强调的是，数据显示3年的OS率为39.3%，而4年的OS率为37.2%，一年的时间OS率仅下降2个百分点，这说明卡瑞利珠单抗给患者带来的生存拖尾效应已经强劲展现^[8]。在这样的数据下，有理由相信更多患者的生存期将突破5年，达到临床治愈。卡瑞利珠单抗也成为目前唯一公布NSCLC患者4年长生存数据的国产免疫检查点抑制剂。

2022ELCC大会上，公布了CameL-sq研究3年随访数据。卡瑞利珠单抗联合化疗治疗鳞状NSCLC的mOS达27.4个月，与化疗组相比，mOS延长了接近1年（27.4个月对15.5个月），死亡风险显著降低43%（HR=0.57, 0.44-0.74, P＜0.0001）。同时，卡瑞利珠单抗联合化疗组3年的OS率高达42.8%，体现了强效PD-1的长拖尾效应，让更多鳞癌患者获得长生存^[9]。

 

“不是所有牛奶都叫特仑苏”，也不是所有PD-1都能显著延长患者总生存期，我们要追本溯源，充分了解研究数据，才能让免疫治疗更好造福于患者。

参考文献：

[1]《在抗肿瘤药物临床试验中运用替代终点的审评考量》[J].中华肿瘤学杂志,2022,11(44)

[2] Miller K, Wang M, Gralow J, et al:Paclitaxel plus bevacizumab versus paclitaxel alone for metastatic breastcancer. N Engl J Med 357:2666-2676, 2007

[3] Advancements in clinical aspects of targeted therapy and immunotherapy in breast cancer. Mol Cancer 2023 Jul 06;22(1)

[4] Decision of the commissioner. Proposal to withdraw approval for the breast cancer indication for AVASTIN (Bevacizumab). FDA. 2011

[5] Shun Lu, et al. 2022 ESMO IO. 138P

[6] Jie Wang, et al. 2022 ESMO IO. 132P

[7] 2022WCLC EP08.01-014

[8] Zhou C et al. J Thorac Oncol 2023 May;18(5)

[9] Zhou C, et al. 2021ELCC. Abstract 960

 

来源：VIP说

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