幼儿高级别胶质瘤（HGG）在诊断和临床治疗上具有挑战性。虽然与较大儿童和青少年相比，幼儿HGG肿瘤具预后更好，然而仍有高达50%的幼儿HGG患者在治疗过程中会出现病情进展，并通常死于这种疾病。最近的研究表明，许多幼儿HGG属于一种名为婴儿半球型胶质瘤（IHG）的独特肿瘤类型。研究显示，IHG患者具有较高的总体生存率，这解释了幼儿患者通常观察到的较好预后，但关于IHG在幼儿中治疗效果的前瞻性数据仍然缺乏。

近日，由 Giles W. Robinson 团队发表于 Neuro-oncology 题为 High-grade glioma in infants and young children is histologically, molecularly, and clinically diverse—Results from the SJYC07 trial and institutional experience 的文章， 通过前瞻性多中心二期风险适应的SJYC07试验, 对可用的肿瘤组织进行了全基因组DNA甲基化谱分析以及全基因组（WGS）、全外显子组（WES）和RNA测序（RNA-seq）, 揭示幼儿HGG是异质性的，且其预后差异很大，需通过综合组织病理学和分子特征来定义。而IHG患者的生存率很高，但应探索如何缓解病症及靶向治疗，以减少并发症并提高生活质量。

本研究纳入了在多中心St Jude Young Child 07试验（SJYC07）注册或在St Jude Children's Research Hospital（SJCRH）接受非试验治疗的组织学诊断为HGG的56名患者。SJYC07是一项II期风险适应性的多中心研究（NCT00602667），研究对象为年龄小于三岁的新诊断脑肿瘤儿童，研究时间为2007年11月9日至2017年4月19日。非试验治疗组由在SJCRH接受治疗的HGG患者组成，研究时间为2007年6月1日至2020年12月31日。

图1：队列由多中心研究的SJYC07和NPTP队列组成。治疗被分为SJYC07的低风险和高风险类别，以及NPTP患者的低相似、高相似和其他类别。

所有肿瘤样本在试验入组和治疗之前，都由专门从事小儿中枢神经系统肿瘤的神经病理学家（BAO、JC、DWE）进行组织病理学中心审查，以确认HGG的诊断。从肿瘤样本中提取的基因组DNA用于通过Illumina Infinium Methylation EPIC平台进行全基因组甲基化分析和拷贝数变异（CNV）分析。肿瘤也通过Molecular Neuropathology（MNP）脑肿瘤分类器（www.molecularneuropathology.org）进行分类，给定肿瘤类型的匹配得分设定为大于0.9。45个样本进行了WGS/WES，44个样本进行了转录组分析（RNA测序，RNA-seq）。

在幼儿中，组织学上诊断为HGG的肿瘤可以通过综合诊断分为四类：IHG、HGG、LGG和其他中枢神经系统肿瘤。其中，大约40%的肿瘤属于IHG组，出现在非常年轻的患者中。RTK基因融合在我们的队列中的IHG中普遍存在，占70%以上。总生存率（OS）表现出色（91%），与患有HGG的幼儿的高生存率一致。然而无进展生存率(EFS)（53%）显示,接近一半的这些肿瘤在初始治疗后仍然进展。值得注意的是，尽管进展率相对较高，大多数患者仍通过手术、化疗或使用靶向治疗得到挽救，而不需要放疗。表明优化的治疗策略尚待确定，并值得进一步研究。

图2：分子分析与综合诊断

大约12%的肿瘤与在年龄较大的儿童中更常见的HGG相一致。与IHG患者相比，平均年龄较大，生存率要低得多（OS：17%）。这它表明生存率更与疾病的生物学类型相关，而不仅仅是患者诊断时的年龄。尽管被诊断为HGG的幼儿患者通常有良好的预后，如果他们被诊断为DMG H3K27M，则无论他们的诊断年龄如何，他们的预后都会很差。

大约8%的肿瘤显示出LGG的分子特征，这些特征是在当前分子分析不可用时进行分类的。尽管其中两名患者有一些高风险的临床特征和进展疾病，但他们的预后出色（OS达100%）。这表明这些肿瘤中观察到的高有丝分裂活性和高Ki-67免疫标记与患者不良预后无关。然而，由于队列中LGG患者数量有限，这些结果需要在更大的队列中进一步验证。

最后，大约18%的肿瘤属于其他中枢神经系统肿瘤。这些患者在诊断时年龄较大，并且在针对年幼儿童HGG的治疗中存活率低。

图3：基于综合诊断的无事件生存率（EFS）和总生存率（OS）

该研究强调了整合信息的重要性，正如《世界卫生组织中枢神经系统肿瘤分类第5版》所推荐的，用以实现综合诊断。这种方法对于提高诊断准确性和预后评估，选择适当的治疗方案以及在研究间比较数据方面至关重要。考虑到这些肿瘤的罕见性，该组构建了一个视觉交互式且易于使用的门户（https://proteinpaint.stjude.org/?mass-session-file=files/hg38/ihg/classification/ihg2023.json ，密码：stjudeihg），允许用户选择感兴趣的队列，搜索相关分子发现，探索治疗，并生成生存结果。

研究人员还展示了IHG具有与其他婴幼儿肿瘤不同的影像特征。与队列中的其他肿瘤相比，IHG总是出现在大脑半球，并且具有明确的边界，肿瘤体积大部分被出血占据。因此，在疾病的早期阶段识别这些放射学特征可能对临床决策很关键，尤其是关于是否需要通过广泛的手术切除或活检进行诊断取样具有重要价值。

此外，通过对一部分患者进行连续的神经认知评估，研究人员发现手术和化疗的后果严重。由于诊断年龄较小且需要进行广泛的手术，尽管大多数患者没有接受放射治疗，但这些儿童经历了显著的神经认知下降。因此，尽管超过90%的IHG患者在生存期内得以生存，但发病率较高，可能表示继续采用最大手术切除和化疗的方法未必是最佳选择。

图4：幼儿HGG的神经认知和影像学特征：（A）SJYC07登记的22名患者智商变化。（B）IHG与HGG之间影像学特征的比较（解剖位置、肿瘤边缘和肿瘤内的出血变化）。（C-F）IHG的代表性影像。

总之，婴幼儿HGG具有异质性，最好通过整合组织病理学和分子特征来定义。而IHG患者的预后相对较好，但他们在治疗中受到的损害非常大，因此适合进行治疗减量和分子靶向治疗的试验。

DOI: 10.1093/neuonc/noad130

Tags： Neuro Oncol：幼儿高级别胶质瘤异质性高，预后差异需综合评定