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细菌性角膜炎是一种严重的眼部疾病,每年影响全球数百万人,其中约25%由金黄色葡萄球菌引起。随着细菌耐药性的发展,耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)引起的难治性角膜炎每年影响约120000-190000人,是感染性失明的重要原因。原子级精确的金纳米团簇(GNCs)已成为极具前途的抗菌剂;然而GNC结构和封端配体如何控制抗菌性能在很大程度上仍未被彻底理解。
近期,南方科技大学蒋兴宇教授和利兹大学Dejian Zhou等人通过调整“块体”硫醇香料与线性两性离子配体的比例,可使GNC构象从Au25(SR)18转化为Au23(SR)16,并且在同时也将两种非活性的硫醇配体转化为强效抗菌纳米材料。令人惊讶的是,与单配体对应物相比,混合配体封端的Au23(SR)16表现出优异的抗菌效力。筛选最佳的GNC对MRSA非常有效,显示出比相应的游离配体低1024倍以上的最小抑制浓度。此外,它在治疗MRSA诱导的小鼠角膜炎方面也表现出了优异的效力,角膜恢复速度大大加快(约9倍)。
因此,本研究通过调节配体比例来控制GNC构象和活性非抗菌配体,建立了一种新型抗菌GNC的合成方法,从而大大丰富了对抗多重耐药细菌感染的药物库。相关工作以“Tuning Ligands Ratio Allows for Controlling Gold Nanocluster Conformation and Activating a Nonantimicrobial Thiol Fragrance for Effective Treatment of MRSA-Induced Keratitis”为题发表在Advanced Materials。
【文章要点】
在化学式中仅相差一到几个Au原子,GNCs就会表现出显著不同的电化学、光学、和催化性能以及不同的热力学稳定性。例如,将GNC结构从Au25(SR)18改变为Au23(SR)16(SR=巯基化配体)就显著提高了其作为光敏剂的光电化学性能。具有不同Au原子序数的GNC的相互转化,可以通过使用过量的还原剂、配体蚀刻、溶液酸化、照射、和配体交换来实现。在前期研究中,作者团队已经成功合成了双配体封端的GNC(ACS Nano 2022, 16, 16019)。因此,作者设想,改变具有不同空间阻碍的两个配体的比例可能会改变GNC构象,从而能够筛选它们的构象依赖性抗菌特性。基于以上研究,在本工作中,通过组合两种配体(硫醇香料、4-巯基-4-甲基-2-戊醇[4MMP]和巯基化两性离子配体[C5])来探尝试通过调节配体进料比实现Au25(SR)18到Au23(SR)16的转化(图1)。4MMP中硫醇基团旁边的两个甲基在封端后对外围配体构成了显著的空间位阻,有利于形成较小的GNC,如Au23(SR)16。而高度生物相容性的两性离子配体C5则可被用作间隔物,以调节GNC上的4MMP封端配体密度并调节其与细菌膜的结合模式。相比之下,C5的线性结构在GNC锚定点处的体积小于4MMP,这有利于形成较大的Au25(SR)18。
图1 4MMP-C5双配体封端GNCs
研究也发现,4MMP比率的逐渐增加可导致GNC从Au25(SR)18向Au23(SR)16的构象转变。值得注意的是,尽管两种配体都没有表现出明显的抗菌性能(MIC>2 mg mL−1),但用70–90%的4MMP配体(主要是Au23 NCs)制备的GNCs表现出强大的抗菌效力,对MRSA的最低抑制浓度(MIC)可低至2µg mL−1。这种双配体封端的GNC在有效地杀死细菌的同时,还不会引起膜破裂和细菌内容物的泄漏,可以避免过度炎症和免疫系统的过度反应。在体外和体内角膜炎模型中,这种GNC显示出优于万古霉素的抗菌效力,而不会引起显著的毒性作用(图2)。总之,这些结果证明了这种双配体GNC具有作为治疗MRSA诱导的细菌性角膜炎纳米药物的潜力。
图2 抗菌示意图
原文链接:
https://doi.org/10.1002/adma.202303562
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