作为最常见的儿童肝脏恶性肿瘤，肝母细胞瘤的发病率在过去的30年中增长了3倍。虽然近年来化疗和手术干预的治疗进展使得在发病早期便得到诊治的患者5年生存率可超过80%，但仍有部分肿瘤难以切除、复发的患者预后不佳。

从基因组角度看，肝母细胞瘤是儿童恶性肿瘤中体细胞突变率最低的一种（平均每例仅2.9个突变），而近年来在转录组学以及表观遗传学层面进行的研究，揭示了具有不同上述特征的肝母细胞瘤亚型在进展、分化、侵袭等生物学行为以及病理特征和临床表现上存在差异，提示包括DNA甲基化等在内的表观遗传学因素可能在肝母细胞瘤的发生发展，以及疾病的诊治中发挥着重要作用。

近日，由西班牙纳瓦拉大学癌症中心的 Alex Clavería-Cabello 和 Jose Maria Herranz 团队发表于 Journal of Hepatology 题为 Identification and experimental validation of druggable epigenetic targets in hepatoblastoma 的文章，通过分析转录组数据，并在多种疾病模型中验证相关靶点、探索相应机制，绘制了肝母细胞瘤组织的表观遗传图谱，并提出了极具潜力的药物干预靶点。

 

为了更为全面地分析肝母细胞瘤的表观遗传学调控因子的转录组特点，研究人员收集了既往研究中报道的共约200例肿瘤、肿瘤旁，以及不同发育时期的正常肝脏组织的转录组数据，并对180个表观遗传学调控因子的表达情况进行了分析。这180个调控因子分为以下3类：

1）书写器（writer）：DNMTs、KMTs、PRMTs、HATs（多为甲基化酶、乙酰化酶）

2）擦除器（eraser）：TETs、HDMs、HDACs（多为去甲基化酶、去乙酰化酶）

3）阅读器（reader）：MBPs、HMRs、HARs（多为识别结构域）

结果提示，相较于瘤旁组织，肿瘤组织中这些调控因子多为上调，而这些上调表达的调控因子也多在胎儿时期的肝脏组织中较高表达（相较于儿童时期肝脏组织而言）。参照既往的一些研究报道将肿瘤组织根据肿瘤的风险程度进行分类，结果提示相较于危险程度较低的肿瘤亚型，危险程度较高的亚型中，表观调控因子的表达失调程度也更高。

肿瘤、瘤旁以及不同正常肝脏组织中表观调控因子的的转录图谱

随后，研究人员在肝母细胞瘤细胞系中，检测了当肿瘤细胞达到50%的生长抑制时，靶向前述分析得到表达失调程度较大的表观调节因子的化合物的最低浓度（GI50）。结果如下表所示，可以看出抑制肿瘤细胞生长能力较强的大多为靶向KMTs（histonelysine methyltransferases，组蛋白赖氨酸甲基化酶）的，其中靶向G9a的效应显著。其中最为显著的靶向药分子是CM272，它是一种G9a的强效底物竞争性拮抗剂，同时也靶向DNMT1。

当肿瘤细胞达到50%的生长抑制时，靶向表达失调程度较大的表观调节因子的化合物的最低浓度（GI50）

后续在肿瘤及瘤旁组织中进行的免疫组化实验，以及在类器官、异种移植瘤模型中的验证实验均肯定了CM272的肿瘤抑制效果。此外，研究人员同时还发现，CM272可与常用的化疗药物顺铂产生协同作用，同时，G9a与肿瘤发生发展中较为常见的c-MYC及相关基因间也存在着密切关系。

在对CM272抑制肿瘤的具体机制的探索中，研究人员发现CM272与氨基酸转运和代谢密切相关。一系列多组学分析提示，CM272通过促进ATP产生途径由糖酵解转变为线粒体呼吸拮抗肿瘤细胞特异性的有氧糖酵解，损害肝母细胞瘤细胞对于高氧需求的适应性转变，从而达到抑瘤效果。

总之，这项研究通过一系列系统性的探索，绘制了一副非常全面的肝母细胞瘤表观调控因子转录图谱，揭示了表观遗传调控因子在肝母细胞瘤组织中显著的失调表达情况。通过药理学等分子生物学实验方法，发现并初步证实了组蛋白赖氨酸甲基化酶G9a是一个具有巨大潜力的肝母细胞瘤治疗靶点。

此外，鉴于目前暂无靶向c-MYC基因的药物，G9a与c-MYC基因在造成肿瘤前代谢紊乱中具有协同作用这一发现，也提示了靶向G9a的药物不仅为肝母细胞瘤、尤其是高危类型的治疗带来了希望，也许还能进一步应用于其他c-MYC突变驱动肿瘤的治疗。

DOI: 10.1016/j.jhep.2023.05.031

Tags： J Hepatol：表观遗传学靶点在肝母细胞瘤治疗中具有巨大潜力