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背景:大约15%的成年胃肠间质瘤(GIST)患者为携带KIT和PDGFRα基因(KP-wtGIST)的野生型肿瘤。这些肿瘤通常具有SDH缺陷,并且对伊马替尼具有耐药性。KP-wtGIST的潜在致癌机制包括通过MAPK途径或BRAF激活突变过度表达等。由于瑞戈非尼抑制这些信号通路,因此假设它可能更积极地作为晚期KP wtGIST的前期治疗。瑞戈非尼是一种血管生成(VEGFR1-3、TIE2)、基质(PDGFR-b、FGFR)和致癌激酶(KIT、RET、RAF-1、BRAF和BRAFV600E)的口服多激酶抑制剂。一项III期试验显示,在接受伊马替尼和舒尼替尼治疗失败后出现进展的晚期GIST患者,瑞戈非尼优于安慰剂,中位无进展生存期为4.8个月 vs 0.9个月。这项研究导致瑞戈非尼在晚期GIST患者的三线治疗中的注册。随后,在西班牙、法国和意大利设计了一项II期试验,以探索瑞戈非尼在NGS筛查的晚期KP-wGIST一线治疗中的作用。
方法:患有转移性KP-wGIST的成年患者(≥18岁)被纳入这项国际II期试验。其他相关的纳入标准包括通过中心病理学审查进行组织学确认,以及通过下一代测序技术(NGS)对KIT和PDGFRA基因野生型病症进行分子确认。东部肿瘤合作组 (ECOG) 表现状态为 0 或 1 的受试者必须根据 RECIST v1.1 标准至少有一个可测量的病变。患者接受160mg(4×40mg薄膜包衣片)的瑞戈非尼,每天一次,持续3周,以4周为周期。如果由于毒性而需要减少瑞戈非尼的剂量,则每一步剂量将逐步减少40mg。如果受试者需要减少2次以上的剂量水平,则应停止治疗。方案计划并详细说明了一般毒性的中断剂量,特别是皮肤,血压和肝脏毒性。瑞戈非尼治疗持续到发生以下任何事件:RECIST进展,不可接受的毒性,研究者或申办者认为患者不符合方案要求,撤回同意或延迟瑞戈非尼给药超过4周。主要终点是持续至少12周的疾病控制率(DCR),次要终点是根据RECIST 1.1和Choi标准评估的无进展生存期(PFS)、总生存期(OS)的总缓解率(ORR),安全性和生活质量。
研究结果:从2016年5月到2020年10月,30名患者通过Sanger测序被鉴定为KP wtGIST,16名患者通过NGS中心分子筛查被确认。最后,15人入选并接受瑞戈非尼治疗。通过中心评估,12周时的DCR为86.7%。60%的患者经历了一些肿瘤缩小,分别有13%和87%的患者出现部分反应和稳定。SDH缺陷型GIST的临床疗效优于其他KP wtGIST。
结论:与其他酪氨酸激酶抑制剂相比,瑞戈非尼在KP wtGIST中的活性良好,尤其是在SDH缺陷的GIST亚群中,应将其作为晚期KP wtGIST的前期治疗。
原始出处
Martin-Broto J, et al. 2023. REGISTRI: Regorafenib in first-line of KIT/PDGFRA wild type metastatic GIST: a collaborative Spanish (GEIS), Italian (ISG) and French Sarcoma Group (FSG) phase II trial. Molecular Cancer 22:127.DOI: 10.1186/s12943-023-01832-9
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