01 背景

『瑞马唑仑』（remimazolam）是一种新型短效的苯二氮类药物，可快速起效和消除，几乎无注射痛，顺行性遗忘，具有镇静、催眠和抗焦虑的作用，同时具有特异性拮抗剂。

临床研究显示瑞马唑仑对呼吸系统和循环系统抑制轻微，对肝肾功能依赖小，适用于手术室外镇静/麻醉和手术室内全身麻醉，并且在区域阻滞辅助镇静和ICU患者镇静领域具有较好的应用前景。

『双谱指数』（BIS）值已被用于评估麻醉期间镇静水平。有研究表明，瑞马唑仑麻醉期间的BIS值高于异丙酚，甚至在某些情况下BIS超过60。

BIS或患者状态指数（PSI）值通过脑电图（EEG）进行处理。而未经处理的脑电图边缘频谱频率（spectral edge frequency, SEF）是一种更准确的镇静指标。目前，瑞马唑仑麻醉时PSI或SedLine®脑功能监护仪测量的SEF用于评估镇静水平尚未见报道。

传统的麻醉深度指标是瞳孔对光反射，它与麻醉药物的浓度相关。在使用七氟醚、地氟醚或异丙酚麻醉时，平均静息瞳孔直径接近2mm。

因此，Kazuhiro Shirozu等人采用BIS、Sedline®脑功能监护仪测量的SEF和瞳孔直径参数（便携式红外定量瞳孔仪记录）几种不同的神经系统指标评估瑞马唑仑全身麻醉时的镇静水平。

02 方法

研究纳入了30例瑞马唑仑全身麻醉下接受乳房手术的患者。排除有严重合并症的患者（尤其ASA IV以上）、医疗记录不完整的患者。

麻醉诱导时静脉注射芬太尼100µg，瑞芬太尼0.2µg/kg/min，瑞马唑仑起始剂量为6 mg/kg/h。一旦患者失去意识（通过失去对言语刺激的反应），将瑞马唑仑的剂量改为1 mg/kg/h，并给予罗库溴铵（0.6 mg/kg）。

术中参照BIS目标水平在40～60之间进行调整瑞马唑仑静脉连续给药剂量；如果不能达到BIS<60，剂量增加到最大剂量2mg/kg/h。必要时给予额外的芬太尼和罗库溴铵。

所有患者均于手术结束时静脉给予扑热息痛，当外科医生开始皮下缝合时停止给予瑞马唑仑。术毕患者清醒回到病房。

入手术室后，连续测量BIS、PSI和SEF95至出手术室，分别于入手术室时(T1)、失去意识时(T2)、插管后(T3)、手术开始后30min (T4)、拔管前(T5)、出手术室前(T6)测量瞳孔直径。

03 结果

基线特征

患者给药后意识丧失的平均时间为2.6±1.1 min，停药后拔管的平均时间为20.2±5.2 min。终止给药至出手术室的平均时间为35.7±7.3 min。麻醉过程中芬太尼和瑞芬太尼的总用量分别为4.8±1.8和31.6±17.5 µg/kg。T4、手术开始后30min有效部位芬太尼、瑞芬太尼浓度分别为1.0±0.3、5.7±1.0 ng/ml。20名患者因在术后刺激后仍意识不清或呼吸状态不佳，给予氟马西尼治疗。

围术期经处理的脑电图、BIS值和PSI值

麻醉诱导前BIS和PSI平均值分别为97.5±1.0和94.1±1.9。在诱导过程中意识丧失时，BIS和PSI均值分别为68.3±13.4和68.9±16.1。术中(从手术开始到给药结束)，平均BIS为50.7±9.1(38.3～72.0)。术中平均PSI值为43.0±11.8 (24.9～66.3)。5例患者的平均术中BIS值为> 60，8例患者的平均术中PSI值为> 50。5例BIS值为> 60的患者中有4例PSI值为> 50。（如图1）

图1 手术过程中平均双谱指数(BIS)和患者状态指数(PSI)值的关系。红色、蓝色、绿色、黄色和紫色的圆圈通过图1、2和3表示相同的患者

术中SEF值

所有患者术中BIS®监护仪的平均SEF值为15.4±2.6 Hz(7.6～20.3 Hz)，Sedline®监护仪的平均SEF值为10.6±3.0 Hz(4.1～17.5 Hz)。

术中静息瞳孔直径

所有患者麻醉诱导前静息瞳孔平均直径为3.6±0.7 mm，术中静息瞳孔平均直径为1.7±0.2 mm(范围为1.3-2.2 mm)。

围术期记忆

所有患者都记得自己被送进了手术室，但对手术毫无记忆。所有患者出手术室时均能提供口头反馈，但不记得拔管或出手术室。

04 讨论

BIS值、PSI值和SEF值

研究发现在瑞马唑仑麻醉过程中，某些患者的脑电图指标偏高，术中BIS值平均为> 60和/或PSI值平均为> 50，但所有患者(包括这些患者)通过其他指标，即SEF (SedLine®)值和瞳孔直径，均被证实镇静良好。

研究中瑞马唑仑的BIS高值(38.3～72.0)与以往研究结果相似(40～82或46～68)。镇静期间，脑电图主要表现为α波(8 ~ 13hz)，瑞马唑仑给药后的α波水平与异丙酚给药后的几乎相同，但除α波的表达外，β波的增加(13～25hz)被认为是导致高BIS值的原因。

SEF可以是一种很好的镇静程度补充指标，但清醒时SEF容易受到睁开和闭眼的影响而有更大的变异性。SEF95是指频率低于脑电图总功率的95%，即未经处理的脑电图，该值越低，镇静水平越高。

有研究表明，SEF（BIS®）值与异丙酚浓度呈显著线性相关，使用瑞芬太尼/异丙酚SEF（BIS®）为15.0±0.4Hz。在本研究中，SEF（BIS®）为15.4±2.6HzHz，比异丙酚的范围更宽。在5例BIS值>为60的患者中，平均SEF（BIS®）值为17.6±3.0Hz，这是因为使用瑞马唑仑麻醉诱导和维持期间观察到β波的增加。

本研究中SEF (BIS®)值相对高于SEF (SedLine®)值(15.4±2.6 vs. 10.6±3.0)，SEF (BIS®)的均值高于SEF (SedLine®)均值（如图2）。这种差异可能是由于测量算法的不同，或者电刀或测量因素干扰了敏感性。

图2  术中平均BIS值和SEF值的关系。均值BIS与(A)均值SEF (BIS®)、(B)均值SEF (SedLine®)值之间的关系。红色、蓝色、绿色、黄色和紫色的圆圈通过图1、2和3表示相同的患者。红波段表示γ波。绿带表示α波

当人为因素较高时，PSI或SEF (SedLine®)不自动计算，而BIS或SEF (BIS®)则连续计算，此时，SedLine®监测SEF可能比BIS®监测SEF更合适。

瞳孔测量

所有患者术中平均BIS值> 60，静息瞳孔直径小于2 mm（如图3）。

图3 术中BIS与静息瞳孔大小的关系。每个病人在手术期间的数值被绘制出来。红色、蓝色、绿色、黄色和紫色的圆圈通过图1、2和3表示相同的患者。

虽然阿片类药物也能缩小瞳孔直径，但据报道，仅使用挥发性麻醉药时瞳孔大小与使用挥发性麻醉药+瑞芬太尼麻醉时瞳孔大小无显著差异。这意味着阿片类药物对因麻醉药而收缩的瞳孔没有额外的收缩作用。因此，在本研究中所有患者都得到了良好的镇静。

围术期记忆

研究证实了手术期间所有患者都没有记忆。大多数病人的记忆在他们返回病房时都恢复正常。这意味着瑞马唑仑可能具有类似于咪达唑仑的顺行性遗忘作用。另一方面，所有的患者都记得他们进入了手术室，表明瑞马唑仑不会引起咪达唑仑样的逆行性遗忘。

局限性

首先，瑞马唑仑的有效性没有与其他麻醉药物进行比较。因此，与其他麻醉药相比，这种药物的优劣未能直接讨论。其次，当BIS值不低于60时，瑞马唑仑的剂量调整可能不合适。

综上所述，在瑞马唑仑麻醉过程中，处理后脑电图、BIS值或PSI值和未处理脑电图(包括SEF (BIS®值))均较高。因此，SEF (SedLine®)值和瞳孔直径参数可作为评估患者在瑞马唑仑麻醉镇静水平的支持性指标。

参考文献

[1]瑞马唑仑临床应用专家指导意见专家组. 瑞马唑仑临床应用专家指导意见[J]. 国际麻醉学与复苏杂志, 2023, 44(06): 561-566.

[2]Shirozu K, Nobukuni K, Tsumura S, Imura K, Nakashima K, Takamori S, Higashi M, Yamaura K. Neurological sedative indicators during general anesthesia with remimazolam. J Anesth. 2022 Apr; 36(2): 194-200.

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