前列腺癌是美国男性中最常见的癌症。尽管在诊断和管理方面取得了进步，但美国每年仍有超过34，000名男性死于前列腺癌。自Huggins和Hodges首次引入雄激素依赖的概念以来，雄激素剥夺疗法（ADT）一直是晚期或转移性前列腺癌初始管理的标准护理。然而，在延长 ADT 后不可避免地会进展为转移性去势抵抗性前列腺癌 （mCRPC）。在治疗mCRPC方面取得了巨大进展，其形式是延长生命的批准疗法，其中包括紫杉烷类和雄激素受体抑制剂（ARPIs）。重要的是，mCRPC的基因组研究已经确定了潜在的可操作的复发性基因组突变。在超过20-25%的病例中观察到DNA损伤反应（DDR）基因的功能丧失突变，最常见的是BRCA基因和其他同源重组介导的DNA损伤反应（HR-DDR）基因的缺陷。2020 年，FDA 批准了两种 PARP 抑制剂 （PARPi） 药物奥拉帕利和鲁卡帕尼，用于治疗患有影响 HR-DDR 的遗传异常的 mCRPC 患者，此前在随机临床试验中取得了积极的肿瘤学结果。因此，PARPi治疗的分子选择目前是mCRPC的标准治疗，但对这些基因突变在非PARPi治疗方案后临床结果中的作用知之甚少。最近的临床研究还表明，与单独使用PARPi相比，PARPi与ARPIs联合一线治疗可以改善结局，特别是在BRCA突变患者中，导致FDA批准该组合用于HR-DDR分子亚群的mCRPC一线治疗。因此，在mCRPC中轻松识别BRCA突变和其他潜在的可靶向共突变现在非常重要。

Fettke及其同事在本期《eBioMedicine》中提供了一些关于mCRPC中DDR缺陷的进一步见解，他们使用CLIA认证的PredicineCARE™无细胞DNA（cfDNA）panel测定法分析来自美国和澳大利亚的总共375名男性的液体活检和胚系样本，该检测靶向152个癌症驱动基因的测序，包括27个单独的DDR基因。在表现出DDR突变的总队列中，有34%与其他研究一致，最常见的突变基因是BRCA2（17%）。同样与先前关于BRCA2突变mCRPC的一些报道一致，发现包括PSA反应，PFS和OS在内的临床结局不如ARPI治疗。这项主要由cfDNA回顾性研究提供的最有趣的发现是，进一步的基因组分析表明，在cfDNA中识别任何致病异常而不是特定的BRCA2合子状态（单等位基因或双等位基因突变）表明临床结果不佳。这很有趣，因为以前的数据表明，双等位基因BRCA突变的mCRPC患者，特别是纯合子或双等位基因BRCA2缺失的患者，从PARPi表现出最大的临床益处。相反，先前的研究表明，在没有双等位基因失活HR-DDR基因突变的患者中很少观察到PARPi反应。这种差异是否仅仅是预后和预测生物标志物关联之间的差异，还是一些更有趣的基础生物学差异仍有待确定。此外，显然需要进行更多的研究，以了解Fettke等人的这项研究与以前主要使用基于组织的基因组方法的研究相比cfDNA结果的差异。

如前所述，鉴于最近PARPi和ARPI临床研究的积极结果，探索不同的PARPi组合策略可能会升级为重要的治疗选择。Fettke及其同事还进一步认识到，BRCA2突变的mCRPC具有共同发生的致癌驱动基因突变的特定基因组背景，其中许多是潜在的可操作的。他们使用cfDNA测序证明，BRCA2突变的mCRPC在潜在的可靶向途径（如AR，PI3K / PTEN，成纤维细胞生长因子受体1（FGFR1）和CDK4 / 6细胞周期途径）中携带的突变频率约为其两倍。

结论：总体而言，Fettke等人的这些发现支持了继续努力，表明cfDNA测序方法可以可靠地检测具有mCRPC患者的临床意义的HR-DDR基因突变。有趣的是，他们发现血浆cfDNA中至少一个等位基因的BRCA2突变足以识别临床结果较差的患者，并且在BRCA2突变的mCRPC患者中存在独特的基因组景观，潜在可操作的致癌驱动因素共同靶标的患病率很高。因此，Fettke及其同事在cfDNA方面的这项出色工作进一步阐明了BRCA突变的mCRPC患者中与PARPi的潜在可操作共同靶点。然而，在前瞻性地评估和验证与PARPi的共靶向策略以及这些策略的最佳排序以增加mCRPC的治疗机会方面，仍有许多工作要做。

 

原始出处

Bazyar S, Sutera P, Deek MP, Marshall CH, Tran PT. 2023. Cell-free DNA sequencing sheds additional insights on BRCA-altered metastatic castration-resistant prostate cancer. eBioMedicine 95:104756.DOI: 10.1016/j.ebiom.2023.104756

Tags： cfDNA测序为识别BRCA突变的mCRPC患者提供了更多见解