受访专家：天津医科大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任 佟仲生

在肿瘤治疗领域，新药好药频出，一次次给患者带来新的希望。但同时，仍没有哪一种药物能够长期使用。再好的药，用得久了，都可能因耐药而渐渐失效，让治疗重新陷入困境。这种情况到底是怎么产生的？

天津医科大学附属肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任佟仲生告诉记者，耐药是疾病治疗过程中普遍存在的一种现象，单就肿瘤治疗而言，什么情况属于耐药有着约定俗成的规定。比如，治疗HER2 过表达的转移性乳腺癌的曲妥珠单抗，如在治疗3~6个月之内，患者病情恶化，就会认定为原发性耐药，即使换用其他靶向治疗药物可能疗效也不好。若曲妥珠单抗治疗超过6个月以上、一年以内出现病情恶化，往往认定为继发性耐药，继续使用曲妥珠单抗或换用其他靶向药物仍有起效的可能。

佟仲生说，导致耐药的原因十分复杂，不同药物由于起效机制不同，耐药机制也会有所不同，甚至同一类药物也可能存在多重耐药机制。除了一开始就对药物不敏感的天然耐药情况外，最常见的耐药机制，通俗地讲，可以分为两大类：一是另辟通路，二是自我突变。

癌细胞比正常细胞有更“强大”的生存能力，在其生长、增殖、转移的过程中，保证信号通路是非常重要的一环。一些靶向抗肿瘤药物的起效，便是在这些信号通路的关键位置上放一些障碍，把道路卡死，癌细胞得不到指挥部的指令，就难以再生长。但如果在药物截断“原路”时，癌细胞将旁路交通要道激活，药物则会失效，这就是耐药。就像开车去往某目的地，高速路不通时，选择另一条土路也能到达终点。仍以HER2 过表达的乳腺癌为例，HER2是信号通路关键位置中最重要的一个，当药物将其“阻断”时，病情可以获得控制；但用药一段时间后，患者HER2过表达的癌细胞内下游的信号通路激活了，使得癌细胞趋于活跃，药物失效。

基因突变是癌细胞的重要特性，这也是造成肿瘤耐药的原因之一。靶向药物在消灭癌细胞前，首先需要准确识别出目标癌细胞，然后实施打击。然而，癌细胞非常聪明，在受到攻击后，可以诱导基因突变物质的敏感性，加快突变速度，使自己“改头换面”，迅速变成另一个样子。靶向药物识别不出“敌人”，癌细胞就可以死里逃生。

除了上述两大类外，还有其他一些耐药机制，比如“雇佣打手”。一种被称为MDR1多重耐药性基因的物质，能够阻止抗肿瘤药物进入细胞内，或在抗肿瘤药物进入细胞后，立刻将其从细胞中排出。患者在化疗过程中，多重耐药性基因可能出现扩增，变相承担起耐药“雇佣兵”的角色。

还有“收买贿赂”，在免疫治疗中，药物起效有赖于肿瘤抗原和T细胞的协同作用，但当抗原表达发生缺失或T细胞出现耗竭，整个治疗过程就会表现出一种对肿瘤免疫“漠不关心”的状态。

佟仲生强调说，任何治疗都或多或少会遭遇“对抗”，但患者不必因此丧失信心。当一线药物失效后，还会有二线药物，特别是随着科技发展，新药物层出不穷，将癌症变为慢性病，未来可期。（记者 张芳）

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