腹水是门静脉高压症常见的并发症，是肝硬化患者主要死亡原因之一，约75%的肝硬化患者有腹水症状，每年5%~10%的腹水患者可进展为顽固性腹水，其预后极差，中位生存时间仅为6个月，文献^[1-3]报道1年生存率不足50%、2年生存率也只有30%。多项国内及国际指南推荐，肝硬化门静脉高压伴顽固性腹水(RA)的标准治疗是大量腹腔穿刺抽放腹水(LVP)加输入白蛋白。反复LVP虽能迅速缓解患者的腹胀症状，且操作简单、并发症较少，但不能解决腹水形成的根本问题，因此无法改善患者的自然病程及预后。经颈静脉肝内门体分流术(TIPS)通过在肝静脉与门静脉之间的肝实质内建立分流道，以微创的方式从结构上显著降低门静脉阻力，是降低肝硬化门静脉高压的关键措施之一。目前TIPS已广泛地用于治疗肝硬化门静脉高压所致食管胃静脉曲张破裂出血、顽固性胸腹水、布加综合征及肝窦阻塞综合征等[4]。

经近30年的不断探索和发展，特别是随着专用覆膜支架的临床应用，临床医师对TIPS的适应证、禁忌证、技术操作标准、分流道支架选择和术后并发症等方面有了新的认识[1-3]，TIPS可有效控制腹水再发，但有增加肝性脑病的风险，且其是否能延长生存时间仍存在争议。随着对TIPS认识的不断深入、手术技术的成熟、支架材料的更新，目前迫切需要重新评价TIPS在治疗门静脉高压性RA领域中的地位，现对TIPS治疗门静脉高压性RA的现状及进展作一综述。

1 RA的概念

RA又称难治性腹水，是肝硬化晚期常见的严重并发症之一，据1996年国际腹水俱乐部(ICA)[5]、2010年欧洲肝病学会(EASL)[6]、2021年美国肝病学会(AASLD)[7]推荐的肝硬化门静脉高压性RA诊断标准基本一致，在限制钠的摄入和应用足量利尿剂(螺内酯400 mg/d联合呋噻米160 mg/d)治疗至少1周无应答反应；在此治疗无应答反应的标准：

(1) 4 d内平均体质量减轻＜0.8 kg，并且尿钠排泄量少于钠摄入量；

(2) 4周内腹水早期复发，腹水量增加至少1级；

(3)已经控制的腹水。出现难控制的利尿剂相关并发症或不良反应：如肝性脑病、严重电解质紊乱及急慢性肾损伤，限制利尿剂的应用或剂量增加。

2017年我国《肝硬化腹水及相关并发症的诊疗指南》[8]的参考标准是：

(1)较大剂量利尿药物(螺内酯160 mg/d、呋塞米80 mg/d)治疗至少l周或间断治疗性放腹水(4 000~5 000 mL/次)2周无治疗应答反应。(2)因利尿药物相关的严重并发症而限制利尿药物剂量递增。经过近20年临床实践以及我国与西方国家在顽固性腹水诊断标准上的主要差异是强化利尿剂的剂量，在我国临床实践中很少使用大剂量利尿剂(螺内酯400 mg/d、呋塞米160 mg/d)治疗肝硬化门静脉高压性腹水，因为这可能导致严重的利尿剂并发症，临床用药安全性较低。国内临床上仅以对利尿剂的治疗反应作为肝硬化RA的定义一直存在争论[9-10]。

2 RA发生的机理

腹水形成的病理机制主要有以下两点：

(1)门静脉压力梯度升高；

(2)有效循环血容量不足，肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、抗利尿激素分泌增加和交感神经兴奋等均增加肾脏对水钠的重吸收。肝窦压力升高对腹水的发展至关重要，因为当门静脉压力梯度低于8 mmHg时，不会出现液体积聚，而且肝窦压力的上升与24 h尿液排泄钠的减少有关[11-12]。各种病因引起肝脏向肝纤维化、肝硬化进展过程中，会导致门静脉血流阻力增加，

此外，肝星状细胞和肝窦内皮细胞的表型变化也有助于病理生理学的发展，导致肝窦毛细血管化、血管内皮细胞功能障碍，患者体内一氧化氮(NO)的产生/生物利用度降低，同时血管收缩因子(肾上腺素和血栓素A2、血管升压素)增加。肠微血管感知到门静脉压力的增加，产生VEGF5等血管生成因子，这些因子通过原有血管的开放或新血管的形成刺激门静脉系统侧支的发育。当门静脉压力进一步升高时，内皮型NO合酶的诱导和NO的过量产生会导致内脏动脉血管舒张。这反过来又会增加门静脉血流量，从而加剧门静脉高压症。门静脉系统侧支会使血管扩张剂，如NO、前列环素和内源性大麻素-6进入体循环[13]，导致“有效低血容量”状态[14]。这激活了交感神经系统，刺激近端、远端小管、Henle环和集合管对钠的重吸收，以及肾素-血管紧张素-醛固酮系统，导致远端小管和集合管的钠吸收[15]。精氨酸加压素的非渗透性释放及其对集合管中V2受体的作用导致的肾脏钠潴留和最终的自由水清除是肝硬化水肿和腹水相关液体潴留的基础。最近，也有关于肝硬化门静脉高压相关的细菌易位和相关病原体相关的分子模式激活的先天免疫反应与血管舒张以及促炎细胞因子、活性氧和氮的释放有关的假说[16]。

3 TIPS治疗RA 

3.1   TIPS治疗RA的机理

TIPS是治疗肝硬化门静脉高压性RA的有效方法。TIPS通过在门静脉和肝静脉之间建立分流道，进而对门静脉系统进行降压治疗，可在短期内会导致心输出量增加和全身血管阻力下降，导致有效低血容量和肾功能的改善，导致尿钠排泄的增加，不仅能够提高患者的肾功能和血肌酐水平，而且促进蛋白质代谢，提高营养水平，缩短住院时间，改善患者的生活质量^[17]。

3.2   TIPS治疗RA适应证

ICA (1996)^[5]、EASL (2010)^[6]及AASLD(2021)^[7]等多项国际指南将LVP联合输注白蛋白推荐作为RA的一线治疗，TIPS作为LVP治疗太频繁或LVP禁忌时的二线治疗；2017年我国肝硬化腹水指南^[8]提出，TIPS可以作为需要频繁进行LVP或频繁住院患者(≥3次/月)的治疗方式及肝移植的过渡治疗；最新的北美TIPS指南^[17]提出，没有达到严格的RA诊断标准的患者，在接受最大剂量利尿剂治疗后仍需LVP＞3次/年，即可考虑行TIPS治疗。2022年门静脉高压共识(Baveno Ⅶ)^[18]提出，无论是否存在静脉曲张或静脉曲张出血史，复发性腹水(1年需LVP无论次数)患者都应考虑TIPS治疗。2019年中国医师协会介入医师分会^[4]提出，覆膜支架TIPS能显著改善RA患者的尿钠排泄和血肌酐水平，并能改善患者蛋白质代谢和营养状态，缩短住院时间，对于同时合并其他门静脉高压并发症(如消化道出血、自发性腹膜炎、肝肾综合征)的患者，覆膜支架TIPS明显优于LVP；且TIPS较LVP能延长患者等待肝移植的时间，并延长患者无肝移植生存时间，覆膜支架TIPS可作为肝硬化顽固性或复发性腹水患者优先考虑的治疗手段。虽然TIPS具有较为显著的临床优势，但在真实世界中，国内只有少数的患者在合适的时机选择了更适合的TIPS治疗，在欧美发达国家每年有60%~70%患者因难治性或复发性腹水而接受TIPS治疗，而在我国接受TIPS治疗的患者中这一比例只有不足10%，其原因可能是国内尚缺少准确的TIPS治疗RA的适应证以及相关临床医生和患者对TIPS技术缺乏深入的了解。

3.3   TIPS治疗现状及进展

自1996年第1项随机对照试验(RCT)研究完成后，至今共有7项关于比较TIPS与LVP联合输注白蛋白的RCT研究^[19-25]；其中前6项RCT研究使用的是金属裸支架，支架发生狭窄或血栓形成导致分流道功能障碍是常见并发症，其发生率高达80%^[22, 24]，但随着聚四氟乙烯(PTFE)覆膜支架在临床中的使用，支架的长期通畅率显著提高，1年内达到92%，2年内达到89%^[25-26]；TIPS比LVP更能有效控制腹水，在12个月时，采用TIPS治疗的患者比采用LVP治疗的患者更有可能无复发性腹水^[27]。在这7项RCT研究中TIPS对RA患者生存期的影响却不太一致，Lebrec等^[19]的研究结果显示LVP的生存期更高，这可能与当时TIPS手术并不成熟、研究纳入样本较少以及TIPS对Child-Pugh C级患者更加不利等因素有关；随后的3项RCT研究显示TIPS和LVP之间对于改善生存期没有任何差异^[20-22]，而最近的3项RCT研究显示TIPS的生存期较LVP有所提高^[23-25]。TIPS能否改善RA的生存期仍有争议，所以需要对已经完成的所有研究进行综合分析得出更为可信的结论，目前有2项Meta分析纳入使用裸支架的6项RCT研究，其中Bai等^[27]报道了TIPS可改善无肝移植生存时间，但Chen等^[28]表示这仅限于复发性腹水患者，而非顽固性腹水患者，但6项使用裸金属支架的RCT研究都一致表明，TIPS比LVP导致肝性脑病的发病率更高。目前PTFE覆盖支架是TIPS治疗的标准治疗方式，因此使用裸支架的RCT的研究结果可能对目前临床参考价值不大，最近的一项使用覆膜支架的RCT研究结果显示，TIPS比LVP的1年无移植生存率显著增高(93% vs 52%，P=0.003)，门静脉高压相关出血风险、疝等相关并发症及住院天数显著降低，同时两组患者肝性脑病风险没有差别^[25]。

Wang等^[29]在一项关于TIPS治疗静脉曲张出血的RCT研究中显示8 mm支架在预防再出血方面与10 mm支架具有一样效果，同时8 mm支架的肝性脑病发病率降低了50%，且肝损伤较小；Miraglia等^[30]的一项TIPS治疗RA的回顾性研究中显示10 mm覆盖支架比8 mm支架能更好地控制腹水，且没有增加肝性脑病；来自德国Trebicka等^[31]的一项回顾性研究提示，8 mm覆膜支架比10 mm覆膜支架更好地延长了RA及静脉曲张破裂出血患者的生存期。在RA中，覆膜支架TIPS的最佳直径尚不清楚。最新的北美TIPS指南^[17]建议对分流道进行分期扩张，首次手术将支架扩张至8 mm，可根据情况再次手术，将支架扩张至9 mm或10 mm，从而优化临床效果；2018年EASL^[32]也推荐使用小口径PTFE覆膜支架，以降低TIPS功能障碍和肝性脑病风险。

不同危险分级的患者TIPS术后的生存获益存在较大差异，因此仔细筛选适宜接受TIPS治疗的门静脉高压性RA患者，才能最大限度地提高治疗效果和减少并发症；在先前的7项RCT研究中已将肝硬化晚期患者和TIPS前存在肝性脑病排除在试验之外，其中这几项RCT研究中评估肝硬化晚期的指标包括血清胆红素^[20-25]、凝血酶原时间延长^[21-22]、肾功能不全^[19-21]和Child-Pugh评分^[23-25]。MELD评分是最初为了预测TIPS后的生存率而制定的，现在已经发展为肝硬化患者的预后评分；在使用覆膜支架TIPS治疗门静脉高压性RA患者中，MELD评分＜15的患者1年生存率为84%，而MELD评分＞18的患者1年生存率为54%^[33]；Bureau等^[34]报道了预测TIPS治疗门静脉高压性RA患者的1年生存率模型，即血清胆红素＞50 μmol/L或血小板计数＜75×10⁹/L患者的1年生存率仅为31.2%，而血清胆红素＜50 μmol/L和血小板计数＞75×10⁹/L患者的1年生存率为73.1%；但是这项研究早期队列中包括了部分使用裸支架患者，所以预测结果可能存在误差。50%肝硬化失代偿期患者伴有肌肉减少症，但是肌肉减少症对TIPS预后的直接影响尚不清楚；Nardelli等^[35]在一项对46例肝硬化患者的前瞻性研究中，发现肌肉萎缩，是由于对氨的处理减少所致，研究证明肌肉减少症是TIPS术后肝性脑病发展的独立相关因素，但是这项研究所纳入的患者包括RA患者和未控制的活动性出血患者，所以其结果在RA中的影响还需进一步验证；但在最近Benmassaoud等^[36]的一项关于TIPS治疗门静脉高压性RA患者的回顾性研究中，肌肉减少症对TIPS治疗后的结果没有影响，而且TIPS会改善患者肌肉质量。所以特定人群(肝脏代偿功能相对较好的患者)能从TIPS中得到最大的生存获益，对于这部分患者而言TIPS有望上升为一线治疗。

4 小结

目前多项国际指南中推荐TIPS为肝硬化门静脉高压性RA的二线治疗，但随着TIPS技术的发展、成熟及覆膜支架的应用，TIPS在肝硬化门静脉高压性RA治疗中的地位也进一步提高，已有多项国外研究建议将TIPS作为肝硬化门静脉高压性RA的一线治疗；但目前仅有一项国外RCT研究证实覆膜支架TISP治疗肝硬化门静脉高压性RA能有效延长患者的非肝移植生存时间，且不增加肝性脑病的发生率，而我国目前尚缺乏TIPS治疗肝硬化门静脉高压性RA的高级别临床证据，迫切需要启动多中心、前瞻性随机对照研究以及更多的真实世界研究数据来提高TIPS在肝硬化RA治疗中的地位。

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http://www.lcgdbzz.org/cn/article/doi/10.3969/j.issn.1001-5256.2023.07.004

引证本文

王宏亮, 张岳林, 王凯冰, 等. 经颈静脉肝内门体分流术治疗门静脉高压性顽固性腹水的现状及进展[J]. 临床肝胆病杂志, 2023, 39(7): 1535-1540

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