第58届欧洲糖尿病研究协会年会（EASD）上英国前瞻性糖尿病研究（UKPDS）随访44年的最新数据公布，UKPDS是一项纳入英国23个临床中心5102例2型糖尿病（T2DM）患者，主要观察不同治疗模式对临床结局影响的研究，这项具有里程碑意义的研究的最新数据为T2DM治疗策略带来怎样的启示呢？

UKPDS随访44年数据：代谢记忆效应持续存在

遗留效应被定义为即使在长时间停止干预后，强化血糖控制对疾病结果或并发症持续产生有益影响的现象。代谢记忆指初始高血糖状态所产生的对微血管和大血管并发症的长期危害现象。“代谢记忆”和“遗留效应” 是类似的概念用于描述早期强化血糖控制对糖尿病微血管和大血管并发症的长期有益影响。

UKPDS最新数据[1-3]显示，在随访44年后，与常规治疗组相比，接受磺脲类/胰岛素强化治疗的受试者任何糖尿病相关终点事件的发生比例降低了10%，心肌梗死风险降低了15%，微血管并发症风险降低26%，全因死亡风险降低了11%（详见表1）。这项研究充分证实了早期良好血糖控制对于T2DM患者远期的微血管和大血管获益，提示代谢记忆效应的持续存在，在T2DM患者中临床降糖治疗应尽早启动。

 表1 UKPDS随访数据结果        RRR：相关风险降低

从代谢记忆效应的发生机制上看早期实现血糖达标的必要性

代谢记忆效应的发生机制与表观遗传学、氧化应激和炎症有关[4-6],在表观遗传学方面，长期高血糖一方面可对内皮细胞进行表观遗传修饰，引起微血管和大血管持续变化，另一方面促炎症基因表达也会增强；在氧化应激方面高血糖可使线粒体产生过多的超氧阴离子和活性氧(ROS)，增加细胞氧化应激，诱导内皮功能障碍。即使在血糖水平后期正常化以后，超氧阴离子的过度产生仍在继续，这也解释了在糖尿病患者中即便后期血糖控制良好，糖尿病并发症仍然出现的原因。

此外，AGEs(晚期糖基化终产物)促进氧化应激、血管通透性增高、病理性血管生成、血栓形成，进一步促进内皮功能障碍。从代谢记忆效应的发生机制上看，早期实现血糖控制达标的时机非常重要，在高血糖带来不可逆的损伤之前及时阻断高血糖的“代谢记忆”效应，可成为减少糖尿病患者远期并发症的有力武器。

胰岛素强化治疗实现糖尿病缓解，阻断代谢记忆效应

早期实现血糖达标是减少糖尿病慢性血管并发症的有利时机，在方案的选择上可以选择口服降糖药物治疗或是胰岛素的治疗，近年来，一些研究显示在新诊断的T2DM患者中，早期胰岛素强化治疗能够逆转T2DM患者β细胞功能,延缓病情进展，实现糖尿病的缓解[7-8]；在另一项研究[9]中显示与口服降糖药物强化治疗相比，在新诊断的T2DM中短期胰岛素强化治疗更具优势。

因此,《中国2型糖尿病防治指南(2020 年版)》[11]建议,当新诊断的 T2DM 患者 HbA1c≥ 9.0% 或空腹血糖≥11.1 mmol/L,伴有明显高血糖症状时可实施胰岛素强化治疗。

口服药物失效后及时起始胰岛素治疗，解除高血糖的代谢记忆效应

临床上大部分T2DM患者会先选择生活方式调整联合口服降糖药物的治疗方案，部分患者可能无法实现血糖达标，从代谢记忆效应不难看出长期高血糖的状态会导致不可逆的病理生理改变,对于这部分患者而言尽早及时地解除高血糖代谢记忆效应尤为重要，那么在这部分患者中即时起始胰岛素治疗意味着血糖控制更易达标，并发症的延缓甚至不出现[10]。

因此，《中国2型糖尿病防治指南(2020年版)》[11]建议对于口服降糖药物失效的T2DM患者通过生活方式和口服降糖药治疗3个月后血糖仍不达标，即可选择胰岛素的强化治疗，强调了即时起始胰岛素治疗的必要性。

图1 CDS胰岛素治疗路径

综上所述，UKPDS随访44年的数据提示高血糖的代谢记忆效应持续存在，血糖控制不佳会导致不可逆的病理生理改变，因此早期实现血糖控制达标的时机非常重要，在部分新诊断T2DM患者中早期进行胰岛素强化治疗能够实现糖尿病缓解；对于口服药物失效后的T2DM患者而言即时起始胰岛素治疗，能够解除高血糖的代谢记忆效应，因此，尽早及时起始胰岛素治疗能够阻断高血糖的“代谢记忆”效应，是减少糖尿病患者远期并发症的有力武器！

★专家简介★

高妍 教授

• 北京大学第一医院内分泌内科主任医师、教授、博士生导师；

• 曾任北京大学第一医院内科副主任，内分泌科主任，检验科主任；

• 主要从事内分泌内科的医疗、教学工作以及有关甲状腺疾病和糖尿病的临床研究和实验室研究工作；

• 曾担任中华医学会内分泌分会副主任委员。

参考文献

1.Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes(UKPDS 33).UK Prospective Diabetes Study(UKPDS)Group.Lancet.1998;352(9131):837-853.

2.Rury R Holman,Sanjoy K Paul,M Angelyn Bethel,David R Matthews,H Andrew W Neil.10-year follow-up of intensive glucose control in type 2 diabetes.N Engl J Med.2008;359(15):1577-1589.

3.Marcus Lind,Henrik Imberg,Ruth L Coleman,Olle Nerman,Rury R Holman.Historical HbA1c values may explain the type 2 diabetes legacy effect:UKPDS 88.Diabetes Care.2021;44(10):2231-2237.

4.Folz R, Laiteerapong N. Diabetologia. 2021 Oct;64(10):2131-2137;    

5.Viñas Esmel E, et al. Nutrients. 2020 Oct 22;12(11):3227.  

6.李东泽, 等. 中国胸心血管外科临床杂志. 2020, 27(4):471-475

7.Li Y, Xu W,Liao Z, et al. Induction of long-term glycemic control in newly diagnosed type 2 diabetic patients isassociated with improvement of beta-cell function[0].Diabetes Care,2004,27(11): 2597-2602.DOI: 10.2337/diacare.27.11.2597.

8.Xu W,Li YB, Deng WP, et al. Remission of hyperglycemia following intensive insulin therapy in newly diagnosedtype 2 diabetic patients: a long-term follow-up study[J].Chin Med J (Engl), 2009,122(21):2554-2559.

9. Weng J, Li Y, Xu W, et al. Effect of intensive insulin therapy on betacell function and glycaemic control in patients with newly diagnosed  type 2 diabetes: a multicentre randomised parallel-group trial[J]. Lancet,  2008, 371(9626): 1753-1760.

10.[32] Buse JB, Wolffenbuttel BH, Herman WH, et al. DURAbility of basal  versus lispro mix 75/25 insulin efficacy(DURABLE)trial 24-week results: Safety and efficacy of insulin lispro mix 75/25 versus insulin  glargine added to oral antihyperglycemic drugs in patients with type 2 diabetes[J]. Diabetes Care, 2009, 32(6): 1007-1013.

11.中 国 2 型 糖 尿 病 防 治 指 南(2020 年版)

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