脂肪组织可以大致分为三种类型:白色脂肪组织(white adipose tissue, WAT)、棕色脂肪组织(brown adipose tissue, BAT) 和米色脂肪组织。WAT以TGs的形式储存能量。BAT由多室脂滴和大量含有解偶联蛋白-1 (uncoupling protein-1, UCP1)的线粒体组成，增加了产生热量的能量消耗。大型哺乳动物在婴儿期后往往会失去大量的BAT。米色脂肪细胞是一簇UCP1阳性的多房脂肪细胞，可由寒冷暴露或运动诱导，人类有大量的这种细胞。棕色和米色脂肪细胞都能帮助生物体增加能量消耗。因此，促进棕色和米色脂肪细胞的活性和数量可能有助于对抗肥胖。

脂肪分解是指TGs被水解成甘油和游离脂肪酸的过程。它可以分为三个步骤。首先，TGs被脂肪甘油三酯脂肪酶(adipose triglyceride lipase, ATGL)分解为二酰基甘油(diacylglycerol, DAG)和游离脂肪酸。然后，DAG被激素敏感脂肪酶(hormone-sensitive lipase, HSL)水解为单酰甘油(monoacylglycerol, MAG)和游离脂肪酸(FFAs)。最后，MAG被转化为甘油和FFAs。在脂聚酶中，ATGL是脂分解的限速酶。越来越多的证据表明，过氧化物酶体增殖物激活受体γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ, PPARγ)在脂肪组织中富集。它是脂肪细胞分化的关键调控因子，参与ATGL和HSL的转激活。

2022年10月17日，复旦大学汤其群团队与上海体育学院郭亮团队合作在Nature Metabolism 杂志在线发表题为“Cdo1 promotes PPARγ-mediated adipose tissue lipolysis in male mice”的研究论文，该研究发现Cdo1促进脂肪组织中的脂肪分解。小鼠脂肪特异性敲除Cdo1会损害能量消耗、耐寒性和脂肪分解，加剧饮食诱导肥胖(diet-induced obesity, DIO)，并降低编码ATGL和HSL的关键脂聚基因的脂肪表达，但对脂肪牛磺酸水平影响不大。白色脂肪特异性过表达ATGL和HSL会减弱脂肪Cdo1缺陷促进DIO的作用。因此，这项研究发现了Cdo1在调节脂肪分解中的一个意想不到的重要作用。

该研究采用脂肪组织特异性敲除Cdo1 (Cdo1^AKO)和脂肪特异性过表达Cdo1 (Cdo1^TG)的雄性小鼠来确定脂肪Cdo1的功能作用。结果表明，Cdo1^AKO小鼠产热能力受损，能量消耗下降，并表现出更严重的DIO和肥胖相关疾病。RNA测序分析显示，高脂饲料(high-fat diet, HFD)喂养的Cdo1^AKO小鼠腹股沟WAT中脂肪分解途径相关基因表达水平显著降低。

脂肪Cdo1介导的脂肪分解的机制模型（图源自Nature Metabolism ）

有趣的是，Cdo1被发现与PPARγ相互作用，促进中介复合体的核心亚基Med24的募集到ATGL和HSL基因启动子上，从而激活它们的表达。腺相关病毒(AAV)介导的ATGL和HSL脂肪特异性过表达消除了脂肪组织中Cdo1消融介导的观察到的表型。相反，脂肪特异性过表达Cdo1促进小鼠的耐寒性、能量消耗、ATGL和HSL的表达和脂肪组织的脂肪分解，改善肥胖和相关代谢障碍。

综上所述，这项研究发现了Cdo1在控制肥胖中的关键作用，并揭示了一个意想不到的涉及Cdo1的脂肪分解的转录调控机制。

原文链接：

https://www.nature.com/articles/s42255-022-00644-3

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