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阿尔茨海默病(AD)疾病修饰疗法(DMTs)临床试验计划的低效率和失败归因于早期疾病的次优检测。基于标准临床评估的前列腺AD的不精确病例确定需要进一步调查。然而,详细的神经心理学测试和成像,以及脑脊液(CSF)或正电子发射断层扫描(PET)研究是费力、昂贵的,而且不是普遍可用的。
高屏幕故障率会夸大成本,使一些试验不可行。需要简单、廉价和可扩展的代理标记来改善轻度认知障碍(MCI)参与者的AD检测,以减少生物标志物屏幕故障并提高试验效率。此外,在临床护理中,随着AD单克隆抗体DMTs可供使用,找到有助于更好地识别ATN框架一致的AD的临床代理标记也是一种未满足的需求。
老年人的神经精神或心理健康症状(NPS)最初可以在疾病早期出现;30%的AD病例在认知诊断之前出现NPS。轻度行为障碍(MBI)是一种利用NPS早期表现来识别认知能力下降和痴呆症的高风险群体的综合征。MBI的ISTAART-AA标准规定,NPS必须在晚年重新出现,并持续至少6个月才能获得资格。NIA-AA AD研究框架也描述了这一行为风险组。
在NIA-AA第2阶段,即正常认知或主观认知衰退(SCD),分期描述表明,虽然认知是核心特征,但轻微的神经行为症状,最近发作并持续存在,可能并存,甚至可能是一些患者的主要抱怨。在第三阶段,即MCI,框架表明,虽然认知障碍是核心临床标准,但神经行为障碍可能在临床表现中很突出。NIA-AA AD生物框架和MBI之间的这种联系为探索神经行为症状的ATN生物标志物相关性提供了进一步的动力。
重要的是要强调,MBI必须在认知风险的背景下进行解释。MBI不是MCI的竞争结构或替代品,被解释为没有认知状态,而是风险的补充或附加标记,修改了特定认知状态(即NC、SCD或MCI)的风险估计。使用这些标准,研究表明,与没有NPS或NPS不符合MBI标准(NPS)的参与者相比,MBI参与者的认知水平下降和痴呆症的发生率明显更高。
特定于MCI,最近的发现表明,当参与者按NPS状态(即noNPS、NPSnotMBI、MBI)分层时,MBI的痴呆症进展率较高,正常认知(CN)的回归率较低。这些发现证明了行为风险分层(由MBI表示)与认知风险分层(由MCI表示)一起提高特异性的效用,并强调了MBI框架与传统NPS模型相比的优势。然而,需要生物标志物确认MCI进展者的AD状态,以更好地了解这些关联,并将这种方法推进到临床试验招募和临床护理中。
初步,血浆、脑脊液和PET数据主要表明MBI与淀粉样蛋白和p-tau之间的横截面关联。仍然需要进行明确的研究。2023年7月29日发表在Molecular Neurodegeneration的文章确定了将行为评估(根据MBI标准提供)与认知评估(根据MCI标准提供)相结合,是否可以确定一个亚组:1)基线AD病理学(β-淀粉样42,p-tau,t-tau);2)4年内AD生物标志物水平的更大变化;3)4年痴呆症发病率更高,特别是AD。目标不是确定将MBI添加到生物标志物中是否会改善生物标志物模型的性能,而是确定MBI的预筛查是否可以通过随后的生物标志物分析改善AD检测和预测,并提高对AD的行为前驱。
如何从ADNI和MEMENTO数据集中获得样本种群的流程图
研究结果显示,在510名MCI参与者中,352人来自ADNI(43.5%女性;平均[SD]年龄,71.68[7.40]岁),158人来自MEMENTO(46.2%女性;68.98[8.18]岁)。在ADNI中,MBI与较低的Aβ42(标准化β[95%CI],-5.52%[-10.48-(-0.29)%];p = 0.039)和Aβ42/40(p = 0.01)相关;较高的p-tau(9.67%[3.96–15.70%];p = 0.001),t-tau(7.71% [2.70–12.97%];p = 0.002),p-tau/Aβ42(p < 0.001)和t-tau/Aβ42(p = 0.001)。NPSnotMBI仅与较低的Aβ42/40(p = 0.045)相关联。
卡普兰-梅尔曲线和考克斯痴呆症比例风险比
LME揭示了MBI类似的4年AD特异性生物标志物特征,NPSnotMBI仅与更高的t-tau相关。MBI的痴呆症发病率更高(HR [95%CI],3.50 [1.99–6.17; p < 0.001)。NPSnotMBI与noNPS没有区别(HR 0.96 [0.49–1.89];p = 0.916)。在MEMENTO中,MBI对所有生物标志物都表现出相似的影响幅度和方向,但Aβ40的降低幅度更大。事件性痴呆症的HR在MBI中为3.93(p = 0.004),在NPSnotMBI中为1.83(p = 0.266)。在MBI进展到痴呆症的人中,81%的人患上了AD痴呆症。
在这项对510名MCI参与者进行的为期4年的研究中,ADNI测试样本和MEMENTO验证样本都表明,MBI与AD生物标志物有横截面联系,并与这些生物标志物的变化纵向相关,与AD一致。此外,生存分析发现MBI的痴呆症发病率高于比较组,在MEMENTO样本中,81%的痴呆症进展者发展了AD。这些发现表明,将MBI标准应用于MCI可以改善对AD生物标志物阳性个体的识别,这些生物标志物的识别,这些生物标志物有更高的AD痴呆症进展风险更高。
综上所述,心理健康症状是认知健康的重要环节,更好地评估和分类这些症状可以导致更准确的痴呆症检测。我们的发现表明,AD蛋白病可能是晚年发病和持续性NPS的神经生物学的一部分,符合MBI标准。81%的MBI痴呆症进展者患有AD,这一发现支持将MBI继续纳入ATN框架和临床分期。结果与制定MBI标准的先验目标一致,并对研究方法、临床试验招募、药物开发和临床护理有影响。
原始出处
Ismail, Z., Leon, R., Creese, B. et al. Optimizing detection of Alzheimer’s disease in mild cognitive impairment: a 4-year biomarker study of mild behavioral impairment in ADNI and MEMENTO. Mol Neurodegeneration 18, 50 (2023). https://doi.org/10.1186/s13024-023-00631-6
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