虽然肺泡巨噬细胞（AMs）在预防和消除肺部感染方面发挥着重要作用，但对其在健康动物中的调节仍知之甚少。长期处于脂多糖（LPS）刺激状态下的细胞通常会对LPS产生耐受。

2023年7月27日，复旦大学吕鸣芳、唐建国及张文宏共同通讯在PLOS Pathogens 上在线发表题为“Acyloxyacyl hydrolase promotes pulmonary defense by preventing alveolar macrophage tolerance”的研究论文，该研究发现，在缺乏酰基羧酸水解酶（AOAH）的小鼠中，AMs更有可能产生耐受性。AOAH是降解和灭活LPS的宿主脂肪酶，与Aoah^+/+ AMs（携带AOAH的肺泡巨噬细胞）相比，Aoah^-/- AMs（缺乏AOAH的肺泡巨噬细胞）对LPS刺激的反应较弱，吞噬作用较弱。在气道的先天刺激下，Aoah^-/-小鼠上皮细胞和巨噬细胞来源的趋化因子/细胞因子的产生减少。

与野生型小鼠相比，铜绿假单胞菌肺部感染Aoah^-/-小鼠后长时间内体重大幅度降低且细菌感染量更高。该研究还发现，口服新霉素治疗Aoah^-/-小鼠使AMs的先天反应正常化，而直肠内LPS给药使AMs产生耐受性，验证了LPS的刺激作用。总得来说，AOAH在一定程度上通过灭活肠道中的LPS来调节肺粘膜免疫。该研究揭示了一种以前未被重视的机制，即通过肠—肺轴调节肺免疫防御。

肺泡巨噬细胞（AMs）位于气液界面，处于宿主防御吸入性微生物病原体的第一线。除直接吞噬和杀死微生物外，AMs还分泌炎性细胞因子和趋化因子，招募中性粒细胞来消灭病原体。小鼠如果缺乏AMs或AMs反应性，会发生中性粒细胞募集减少，无法控制肺部感染。

在巨噬细胞感应到少量微生物相关分子模式（MAMP）后，难以及时对随后的MAMP刺激做出反应，这种现象通常被称为“耐受性”，可以保护宿主免受过度或长期炎症造成的损害，但炎症反应性的降低可能会增加继发性感染的风险。从实验性脓毒症动物肺部分离出的AMs对体外脂多糖（LPS）刺激的反应降低，吞噬细胞和杀菌活性降低，脓毒症动物更容易发生肺部感染。值得注意的是，在呼吸道流感病毒感染消退后，AMs仍能保持几个月的耐受性，MAMP再刺激后NF-κB活化和趋化因子产生减少。在二次细菌刺激后，感染小鼠的中性粒细胞募集减少，肺部细菌负荷显著增加，表明AMs衍生的趋化因子和中性粒细胞募集对于肺部防御必不可少。

Aoah^-/-小鼠肺部更容易感染铜绿假单胞菌（摘自PLOS Pathogens ）

酰基羧酸水解酶（AOAH）是一种宿主脂肪酶，通过从脂质A部分去除次级脂肪酰基链来灭活LPS。虽然有多种方法可以抑制体内LPS刺激，但AOAH是组织对LPS解毒所必需。重要的是，AOAH缩短了内毒素耐受的持续时间。在小剂量腹膜内LPS存在情况下，Aoah^-/-腹膜巨噬细胞保持数月的耐受性，Aoah^-/-小鼠比野生型小鼠更容易感染大肠杆菌。完全酰化的生物活性LPS的持续存在阻止了巨噬细胞恢复先天反应性。因此，连续的LPS刺激使巨噬细胞保持耐受状态，并且需要通过AOAH的LPS脱酰化来恢复巨噬细胞稳态。

许多研究表明肠道微生物群可以调节肺黏膜免疫。该团队先前发现过量的生物活性LPS从Aoah^-/-小鼠的肠道转运到循环系统并到达肺部。持续刺激肺泡上皮细胞可诱导耐受，导致对吸入性过敏原的反应降低，过敏反应明显减弱。由于AMs和肺泡上皮细胞都是肺部防御的哨兵，该团队研究了Aoah^-/- AMs是否也具有耐受性，以及Aoah^-/-小鼠是否更容易感染。结果表明，AOAH可以预防或降低AM耐受性，并增加对后续肺部感染的抵抗力。

参考消息：

https://journals.plos.org/plospathogens/article?id=10.1371/journal.ppat.1011556

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