结直肠癌（CRC）是胃肠道中常见的恶性肿瘤，近年来CRC发病越来越年轻化。在世界范围内，早发性结直肠癌（EOCRC，即在50岁以下的个体中诊断出CRC）的发病率呈总体上升趋势，已成为公共卫生领域的重点问题。EOCRC的临床和病理学特征与晚发性结直肠癌不同，并且在不同种族/人种、国家/地区也存在差异。与其他种族相比，非白人种族人群中EOCRC患者的比例几乎高出两倍；与非西班牙裔白人相比，非西班牙裔黑人的EOCRC生存率明显较差。

EOCRC发病率上升的病因目前尚不清楚，这种上升可能会对不同人群产生不同程度的影响，使得不同种族/民族群体的EOCRC负担各不相同，但种系遗传易感性在EOCRC差异中的作用仍不明确。先前研究发现14%-25%的EOCRC患者携带与癌症风险相关的种系致病性变异（PV），但其主要针对白人群体。

近日，美国范德比尔特大学医学中心的研究团队及合作者在Journal of Clinical Oncology发表了题为“Clinical Multigene Panel Testing Identifies Racial and Ethnic Differences in Germline Pathogenic Variants Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer”的文章。研究团队按照种族/民族定义了EOCRC患者中遗传性CRC易感基因变异的患病率和图谱；共鉴定出530个胚系致病或可能致病变异。此外，基于临床多基因panel检测，在CRC易感基因的胚系变异中发现了新的种族/民族差异，特别是在德系和西班牙裔个体中。该研究是深入研究不同人群配对胚系和肿瘤全基因组测序的重要一步，有助于推动发现用于疾病管理的潜在基因组驱动因子和生物标志物。

文章发表在Journal of Clinical Oncology

研究团队纳入了3,980名年龄在15-49岁之间、首次诊断为原发性CRC的患者，包括德系犹太裔、亚裔、黑人、西班牙裔或白人，在临床检测实验室中对上述患者进行了14个CRC易感基因的胚系基因检测，即APC、BMPR1A、CDH1、CHEK2、EPCAM、MLH1、MSH2、MSH6、MUTYH、PMS2、PTEN、SMAD4、STK11和TP53。使用卡方检验和多变量逻辑回归评估了种族/民族群体变异。（图1）。

结果显示，在485位患者中（12.2%）共发现了530个胚系致病变异（PV）或可能致病变异（VLP）。其中携带胚系变异的患者按种族/民族划分为，12.7%德系犹太裔患者、9.5%亚裔患者、10.3%黑人患者、14.0%西班牙裔患者和12.4%白人患者（表1）。此外，近7%的EOCRC患者（3,980例中有268例）在错配修复（MMR）基因中出现胚系PV。

图1. 含排除标准的研究人群组成。

林奇综合征是一种由MMR突变导致的常染色体显性遗传病，可增加患者罹患CRC的风险。研究发现，林奇综合征的患病率在不同种族/民族群体中也存在差异（P<0.037），从德系犹太裔患者的3.2%到西班牙裔患者的9.9%不等。在整个队列中，有40%的MMR基因变异出现在MLH1中。研究团队对队列中患有EOCRC的黑人个体进行了具体分析，发现MLH1变异约占MMR遗传变异的一半以上（53.8%）。

此外，在EOCRC患者中，APC、CHEK2、MLH1单等位基因MUTYH和PTEN变异的患病率也因种族/民族而异，德系犹太裔和西班牙裔患者出现致病性APC变异的几率显著较高。

表1. 按种族/民族划分的EOCRC患者14个CRC相关基因的种系PV的患病率。

图2具体展示了上述5个基因在种族/民族群体中的变异流行率，在年轻黑人患者和白人患者之间未观察到种系遗传特征的总体流行率差异。在该EOCRC队列中，研究团队发现每7个具有CRC种系遗传易感性的病例中就有1个携带单等位基因MUTYH变异（15.3%）；在具有单等位基因MUTYH变异的患者中，变异p.G396D和p.Y179C15最常见，分别占总病例的66.2%和13.5%。

图2. 按种族/民族划分的（A）APC、（B）CHEK2、（C）MLH1、（D）单等位基因MUTYH和（E）PTEN中PV和VLP的患病率。

研究团队还调查了队列中不同种族/民族群体的胚系遗传模式。在白人、黑人和西班牙裔个体中，遗传性CRC易感基因变异的患病率随着CRC诊断年龄的降低而增加，但在亚洲个体或德系犹太裔中没有观察到这一趋势。按年龄对患者进行划分发现，不同种族/民族群体之间的胚系遗传患病率估计值没有显著差异，这种现象可能由某些种族/民族群体的病例有限导致。

当按胚系变异状态对患者进行分层时，研究团队检测到发生变异患者的CRC诊断年龄因种族/民族而异，其中黑人和西班牙裔个体诊断出CRC的年龄最小（分别为36.0岁和35.6岁）。相比之下，对于CRC易感基因中未检测到PV或VLP的患者，在不同种族/民族群体中并未观察到与年龄相关的模式。

图3. 早发性癌症患者（A）患有PV或VLP或（B）在14个CRC易感基因中未检测到变异的患者的种族/民族年龄模式。

为量化CRC易感基因中胚系PV和VLP与种族/民族之间的关联，研究团队根据年龄、性别、CRC部位和原发CRC数量构建了多变量逻辑回归模型，并对患者进行分析（表2）。结果显示，CRC易感基因中携带胚系PV和VLP的几率并不因种族/民族而异。但在各个基因中，与患有EOCRC的白人相比，德系犹太裔出现致病性APC变异的几率明显更高，这主要由变异p.I1307K的外显率降低导致。此外，患有EOCRC的西班牙裔患者出现MLH1变异的几率是白人患者的2.7倍。

表2. EOCRC患者遗传性CRC易感基因变异的几率。

综上所述，该研究表明EOCRC患者的胚系遗传特征因种族/民族而异，这意味着目前的多基因panel检测无法代表不同人群中的EOCRC风险。因此，需要进一步的研究来发现种族特异性基因和变异，以此优化EOCRC基因检测中需要纳入的基因，为CRC患者带来更加公平的临床受益，并减轻疾病负担不平衡的现状。

文章通讯作者、范德比尔特大学医学中心Andreana Holowatyj博士表示：“早发性CRC的发病率持续上升，并对不同人群产生不同影响，我们的研究结果提示了开发多基因panel检测时考虑健康公平性的必要性。”

参考文献：

1.Seagle, H. M., Keller, S. R., Tavtigian, S. V., Horton, C., & Holowatyj, A. N. (2023). Clinical Multigene Panel Testing Identifies Racial and Ethnic Differences in Germline Pathogenic Variants Among Patients With Early-Onset Colorectal Cancer. Journal of clinical oncology: official journal of the American Society of Clinical Oncology, JCO2202378. Advance online publication. https://doi.org/10.1200/JCO.22.02378

2.https://medicalxpress.com/news/2023-06-early-onset-colorectal-cancer-germline-genetic.html

Tags： J Clin Oncol：利用临床多基因panel检测，揭示早发性CRC患者中胚系致病变异的种族/民族差异