明年1月1日起执行，国家药审中心发布新规，“以药补医”的时代过去了，时隔6年之后，药品注册核查风暴再袭。

12月20日，国家药品审核查验中心公布《药品注册核查工作程序（试行）》等5个文件。几乎同时，国家药审中心也公布了《药品注册核查检验启动程序（试行）》。

这两份文件对药品注册核查、申报上市等提出了大量的要求。药品注册核查会更严格，已有业内人士已经敏感地意识到，这与2015年震惊医药圈“722风暴”如出一辙。

这一次，CDE强调注册核查时要按风险程度，将药品分为高中低三个风险情形。其中，所有生物制药、中药创新药、中药注射液都归入了高风险。

按照通知要求，注册核查是由药审中心为核实药品注册申报资料的真实性、一致性以及药品上市商业化生产条件，检查药品研制的合规性、数据可靠性以及围绕相关注册申请事项申报资料中涉及的研制和生产情况，对研制现场和生产现场开展的核查活动。

相比于“722风暴”，药理毒理学、药品临床试验、药学研制和生产现场等多项企业工作被纳入今后监管部门的常规核查流程。结合一致性评价、药品集采的医改形式，这一新规预示着今后国内新药的注册审批会更加规范。

《核查程序》概览

12月20日，《药品注册核查检验启动工作程序（试行）》发布同日，国家药监局食品药品审核查验中心（以下简称核查中心）发布《药品注册核查工作程序（试行）》（以下简称《核查程序》）及相关文件，以明确药品注册核查实施的原则、程序、时限和要求，加强注册核查与审评工作衔接，规范药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作。《核查程序》自2022年1月1日起施行。

《核查程序》共四章六十条。在总则部分，明确了注册核查的目的与依据、核查的范围、定义、类别、申请人和检查员的职责义务等。在注册核查基本要求部分，详述了核查实施原则和建立核查、审评、检验的工作衔接机制，重点对核查质量管理体系、核查组织模式进行介绍，确定了注册核查优先原则、内外部沟通交流、专家咨询机制及信息公开等，并为注册核查工作与上市前药品GMP符合性检查建立衔接端口。

在核查基本程序部分，重点对各类核查的实施流程进行确定，同时对工作时限、特殊情形处理等要求予以规定。附则部分主要涉及境外检查的组织要求及实施时间等。

《核查程序》显示，注册核查分为药品注册研制现场核查（以下简称研制现场核查）和药品注册生产现场核查（以下简称生产现场核查）。研制现场核查强调检查药品研制合规性、数据可靠性，核实药品注册申请的研制情况，审查原始记录和数据，确认申报资料真实性、一致性。生产现场核查强调核实药品注册申请的商业规模生产工艺验证、样品生产过程等，确认其是否与申报的或者核定的原辅料及包装材料来源、处方、生产工艺、检验方法和质量标准、稳定性研究等相符合，相关商业规模生产过程的数据可靠性以及是否具备商业化生产条件。核查组织模式具有多样性，在核查过程中，核查中心可根据国家药监局药品审评中心（以下简称药审中心）提出的核查要求，结合品种特点、核查对象特点和注册风险等级等因素，采取多种模式和方法组织核查。

为保证注册核查任务在规定时限内完成，《核查程序》规定了从注册核查启动点至组织安排核查时限为80日（其中包括申请人确认生产核查时限20日），核查中心审核核查情况、提出核查结果时限为核查结束后40日。对优先审评品种，药审中心在药品注册申请受理后25日内通知核查中心和申请人进行注册核查，申请人确认生产核查时限为15日。注册核查工作时限原则上为120日，纳入优先审评审批程序的品种，注册核查工作时限为80日。

《药品注册生产现场核查和上市前药品生产质量管理规范检查衔接工作程序（试行）》也同时发布，该文件对核查中心负责开展的药品注册生产现场核查和省级药监部门负责开展的上市前GMP检查建立了工作程序，以保证注册核查与上市前GMP检查的有机衔接。此外，核查中心还同时发布了《药品注册核查要点与判定原则（药理毒理学研究）（试行）》《药品注册核查要点与判定原则（药物临床试验）（试行）》及《药品注册核查要点与判定原则（药学研制和生产现场）（试行）》三个配套文件，分别针对研制现场核查中的药学研制、药理毒理学研究和药物临床试验三项内容的现场核查目的、范围和核查要点进行明确。上述文件均自2022年1月1日起施行。

覆盖所有品种，药品注册数据核查常态化

在“722风暴”之前，中国新药审评工作由于人手不足，申请积压严重；另一方面，临床试验数据不真实、不完整的现象普遍，浪费审评审批时间。

2015年7月22日，原国家食药监总局下发通知，要求申请人自查数据，数据不真实、不完整的自行撤回，否则将在三年内不再受理申请。最终，1622个自查申请中超过80%的申报材料企业主动撤回。

这一次，CDE对申报材料提出的要求，并不亚于当年的“722”。

CDE指出，三年内在境内外药品注册核查中发现问题，或没有接受过核查的品种，都在今后药品核查的范围之内，依据风险程度划分为高、中、低三个风险情形。

值得注意的是，本次《（试行）通告》明确，生物制剂和中药在获得上市许可之后，需要注册检验的补充申请，要按照流程向国家药审中心递交材料。这意味着，目前已上市产品须通过临床试验数据的监测，否则将面临“核查风暴”的冲击。

“722风暴”之后，中国药品注册试验的水平大幅提高，新药研发更加规范，门槛也大大提高。药企开展药品注册核验，将为今后大规模开展集采铺路。根据健识局不完全统计，目前已有3490个品规通过一致性评价，400个品规集齐三家以上（含三家）过评。

显然，注册核查的常规化力求统一药品的质量，而不能满足临床需要的品种将面临淘汰。

不过，CDE也给出了明确的受理时限：注册核查工作时限原则上为120日；纳入优先审评审批程序的药品，申请人应当在收到CDE核查告知之日起60日内接受注册核查。

药品标准统一，促进改革顺利推进

随着注册核查进入常态化，今后不仅药品质量有了保障，集采、DRG等改革也将逐步推进。

根据米内网的统计，目前已有10个品种满足第七批集采条件。它们分别是：阿法替尼口服常释剂型、厄洛替尼口服常释剂型、仑伐替尼口服常释剂型、伊立替康注射剂、舒尼替尼口服常释剂型、替莫唑胺注射剂、奈达铂注射剂、达沙替尼口服常释剂型、长春瑞滨注射剂、曲氟尿苷替匹嘧啶口服常释剂型。

阿法替尼是国内知名药企竞逐的重磅药物，2020年中国公立医疗机构终端销售额已经达到4.35亿元，石药、科伦、豪森、齐鲁等企业参与竞争；此外，伊立替康注射剂则是2020年中国公立医疗机构销售额最高的药品，达到了17.12亿元。原研方为辉瑞，过评企业有5家，分别是恒瑞、齐鲁、汇宇、锦瑞、创诺。

集采使中国医药价格调整到合理区间。今后临床研究进一步规范，将保护优秀的仿制药企业，客观上将质地不佳的集采参与者挡在门外。

可以想象，今后集采市场势力范围将进一步固化，几家符合条件的大药企提供廉价仿制药将成为主流。因此这一轮注册核查规范化，将有助于今后国家医保局施展手脚。

一盘大棋正在徐徐摆开：药监局把关药品流入的上游，医保局卡住药品流通的中游，卫健委在药品使用下游，按照DRG/DIP的要求控制药品使用。未来全国4000家药企，能有机会抢占市场的企业将越来越少。业界分析，支付改革在三年之后，倒逼医疗机构合理使用医保基金。

“以药补医”时代将随风而去，行业颠覆即将到来。

来源：健识局，九派健康

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