缺血性心脏病是全世界心血管疾病死亡的主要原因之一，冠状动脉狭窄或完全闭塞导致的急性心肌梗死是缺血性心脏病最常见的表现。心肌梗死后，受损的心肌最终会经历一个重塑过程，包括心肌细胞死亡、组织纤维化瘢痕和心肌扩张，最终导致心力衰竭^[1]。虽然缺血心肌组织的再灌注治疗对病人的生存至关重要，但也会造成心肌缺血/再灌注(I/R)损伤，包括氧化损伤、细胞凋亡和炎症反应，针对这些影响仍然缺乏有效的临床治疗方案。

一氧化氮(NO)是一种多功能的信号分子，其可以通过放松血管张力、抑制血小板聚集、调节炎症反应来减少I/R损伤^[2]。2022年，郑乐民团队针对射血分数保留型心衰探索了一种活体成像探针^[3]。I/R损伤的心肌组织中，NO会迅速与过量的活性氧(ROS)发生反应产生过氧亚硝酸阴离子，从而进一步损害组织^[4]。因此，加强对ROS的抑制和促进NO的生成是这种治疗策略成功的关键。

2023年7月14日，北京大学基础医学院郑乐民教授团队在Advanced Science在线发表了题为“L-Arginine-Loaded Gold Nanocages Ameliorate Myocardial Ischaemia/Reperfusion Injury by Promoting Nitric Oxide Production and Maintaining Mitochondrial Function”的研究论文。该研究开发了一种心肌靶向肽和L-精氨酸共修饰的硒金纳米笼(AASP), 研究纳米制剂在I/R损伤的靶向给药和协同治疗方面的作用和内在机制(图1)。

纳米硒首先通过清除I/R损伤细胞中产生的ROS，为NO的释放提供了一个合适的环境，并防止其进一步氧化为过氧亚硝酸阴离子。然后，装载在金纳米笼中的L-精氨酸被释放，在一氧化氮合成酶的催化下产生NO，通过调节线粒体通透性转换孔(mTPP)的关闭来进一步阻止ROS的释放(图2)。因此，AASP通过清除ROS和产生NO的级联作用维持线粒体功能和能量供应，防止心肌细胞的氧化损伤(图3)。此外，AASP在体内给药不仅可以对大鼠心脏无创光声成像，还能通过改善射血分数有效减少I/R损伤(图4)。机制研究表明，AASP通过调节NO信号和抑制氧化损伤有效改善心肌功能、抑制心肌肥大和纤维化，最终改善大鼠的I/R损伤(图5, 6)。

图1. AASP的合成路线、作用机制和表征结果

图2. AASP通过耗竭ROS和促进NO产生来调节mTPP

图3. AASP维持氧糖剥夺模型心肌细胞的线粒体功能

图4. AASP对心脏的光声成像和增强I/R模型大鼠的心肌功能

图5. AASP保护eNOS活性，改善I/R模型大鼠心肌纤维化、异常增殖和线粒体损伤

图6. AASP通过增加Thr308-AKT、Ser473-AKT、Ser1177-eNOS和VEGF表达显著减轻大鼠的I/R损伤

综上所述，本研究报道了一种具有心肌靶向特性和光声成像特性的新型纳米制剂。通过体内外实验证实了AASP通过减少ROS产生，保护NO产生来维持线粒体功能，并进一步有效改善大鼠心肌功能和降低I/R损伤。AASP纳米制剂在治疗I/R损伤方面显示出显著的靶向传递和协同治疗潜力。

北京大学基础医学院郑乐民教授、山东第一医科大学范存东副教授和安徽农业大学生命科学学院孙冬冬副教授为本文共同通讯作者；安徽农业大学生命科学学院汪泽坤博士和潍坊医学院生物科学与技术学院杨娜娜教授为本文共同第一作者。

参考文献：

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[2] T. Hao, M. Qian, Y. T. Zhang, Q. Liu, A. C. Midgley, Y. P. Liu, Y. Z. Che, J. L. Hou, Q. Zhao, Adv. Sci. 2022, 9 (15), 15, https://doi.org/10.1002/advs.202105408.

[3] X. Chen, Y. Wu, X. Ge, L. Lei, L. Niu, Q. Yang, L. Zheng,Biosens. Bioelectron, 2022, 214: 114510, https://doi.org/10.1016/j.bios.2022.114510.

[4] P. Pacher, J. S. Beckman, L. Liaudet, Physiol. Rev. 2007, 87 (1), 315, https://doi.org/10.1152/physrev.00029.2006.

原文链接：

https://doi.org/10.1002/advs.202302123

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