AML异基因移植

异基因造血干细胞移植 (allo-HSCT) 在中、高危急性髓系白血病 (AML) 的治疗中具有重要作用，但30-80%的患者会在 allo-HSCT 后复发。复发AML的早期干预可改善患者结局，而allo-HSCT后预防复发仍最为重要。随着新药的出现，人们越来越关注移植后预防复发方案的优化，以提高 AML 患者的长期生存率。

阿扎胞苷和来那度胺均显示对 AML 具有显著的抗白血病活性，前者用于allo-HSCT 后维持治疗具有生存获益，两者联合治疗移植后复发 AML 患者的剂量探索研究证实来那度胺的最大耐受剂量为25mg。

由于来那度胺可激活 NK 细胞和 T 细胞，可引起 allo-SCT 后患者严重的移植物抗宿主病 (GVHD)，而阿扎胞苷可加速移植后 T 调节细胞的重建，诱导免疫耐受，降低 GVHD 的风险。因此张曦教授和孔佩艳教授等学者假设，阿扎胞苷联合低剂量来那度胺可在移植后同时提供抗白血病活性，而总体上不增加严重 GVHD 风险，并开展了一项前瞻性研究，以评估阿扎胞苷联合低剂量来那度胺维持治疗预防 AML 患者 allo-HSCT 后复发的疗效和耐受性，研究结果近日发表于《Frontiers in Immunology》。

研究设计

本研究为前瞻性、开放标签、单臂研究，主要入组标准包括：(1) 接受 allo-HSCT 的复发难治性 (R/R) AML 患者；(2) 移植后造血重建成功且无GVHD； GVHD(aGVHD)小于2级和/或慢性GVHD (cGVHD)小于2级，不需要针对 GVHD 的系统治疗；(3) 移植后无严重感染或器官衰竭。

给予患者阿扎胞苷联合低剂量来那度胺维持治疗：入组患者在 HSCT 后约100天的第1天接受阿扎胞苷治疗（75 mg/m²，持续7天），随后从第10天至第28天口服来那度胺（5mg/m²/天），之后停药1个月，定义为1个周期；共推荐8个周期为一个完整的疗程。患者入组流程图和预防方案示意图总结见图1。

主要终点为复发率；次要终点包括总生存期 (OS)、无病生存期 (DFS) 和用药方案的安全性。

研究结果

患者特征

共37例 AML 患者入组研究，其中男性21例 (57%)，女性16例 (43%)，中位年龄31岁。所有患者移植前疾病状态为CR（完全缓解）或PR（部分缓解），MRD阴性CR 占81%(30/37)，形态学 CR 但 MRD 阳性占14%(5/37)；2例 (5%) 移植前获得PR。流式细胞术评估所有患者的MRD，PCR检测8例患者初诊时融合基因阳性。疾病的危险分层为9例中危患者 (24%) 、28例高危患者 (76%)。供者分为7例 HLA 相合同胞供者 (19%)、13例单倍体相合供者 (35%) 和17例无关供者 (46%)。移植前中位化疗周期为4个周期。移植的中位CD34⁺细胞数为7 × 10⁶/kg。移植后至中性粒细胞植活 (≥0.5 × 10⁹/L) 的中位时间为15天，而血小板植活(≥20 × 10⁹/L) 的中位时间为16（表1）。

临床结局：安全性、复发、OS和DFS

序贯阿扎胞苷和来那度胺预防治疗安全且耐受性良好。预防治疗周期的中位数为7，25例患者接受至少5个周期的治疗，16例患者完成所有8个周期的治疗。不良事件包括3/37例患者 (8%) 出现1-2级中性粒细胞减少，但无粒缺伴发热；1例出现3-4级血小板减少的患者出现轻微硬膜下血肿，在对症治疗后安全恢复；5/37例患者 (14%) 出现轻度皮疹伴瘙痒；4/37例患者 (11%) 在接受两药治疗后发生了cGVHD，评分为1-2，无需全身治疗；无患者发生aGVHD。NRM为零。

中位随访时间608天，5例 (14%) 分子学复发，但其中3例在继续阿扎胞苷方案治疗后 MRD 再次转阴，1例 DLI 和维奈克拉治疗后 MRD 转阴，1例失访。有4例患者发生细胞学复发，接受其他后续治疗且仍伴白血病存活（图2）。

1年累积复发率（CIR）为18%，1年 DFS 为82%，OS为100%（图3）。

在4个不同时间点进行流式细胞术分析以测量淋巴细胞亚群：allo-HSCT 后阿扎胞苷/来那度胺预防前（基线）、接受阿扎胞苷/来那度胺预防后第1个月 (1M)、接受阿扎胞苷/来那度胺预防后第2个月 (2M) 和接受阿扎胞苷/来那度胺预防后第3个月 (3M)。通过检测部分患者的免疫细胞亚群，发现预防后CD4⁺ T、CD8⁺ T、CD19⁺ B和CD56⁺ NK细胞亚群比例有明显变化。虽然阿扎胞苷/来那度胺预防后CD3⁺ T细胞的百分比没有变化，但阿扎胞苷/来那度胺干预后这些患者外周的CD8⁺ T和CD56⁺ NK细胞百分比均增加。与之相反，阿扎胞苷/来那度胺给药后CD19⁺ B细胞显著减少（图4）。

总结

该研究入组37例接受allo-HSCT的AML患者，在 allo-HSCT 后约100天给予阿扎胞苷/低剂量来那度胺维持治疗预防复发，25例患者接受至少5个周期，16例患者完成所有8个周期。中位随访时间608天，估计1年无病生存率 (DFS) 为82%，累积复发率 (CIR) 为18%，总生存率 (OS) 为100%。3例 (8%) 出现1～2级中性粒细胞减少但无发热；1例出现3～4级血小板减少，轻度硬膜下血肿；4/37例 (11%) 出现慢性GVHD，评分1～2分，无需系统治疗；无患者出现急性GVHD。阿扎胞苷/来那度胺预防后，CD56⁺ NK和CD8⁺ T数量增加，CD19⁺ B细胞减少。

总的来说，阿扎胞苷联合低剂量来那度胺是 AML 患者 allo-HSCT 后有效的复发预防选择，可安全给药且实现长期疾病控制，不会显著增加GVHD、感染和其他AE的风险。值得在随访期更长的更大队列中进一步研究。

参考文献

Feng YM, Chen T,Zhang Y,et al. Azacitidine and lenalidomide combination: a novel relapse prophylaxis regimen after allogeneic hematopoietic stem-cell transplantation in patients with acute myeloid leukemia.Front Immunol . 2023 Jun 22;14:1182251. doi: 10.3389/fimmu.2023.1182251. eCollection 2023.

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