急性髓系白血病（AML）约占儿童白血病20%，相比急性淋巴细胞白血病（ALL）预后更差，5年生存率约68%。近年来，对肿瘤驱动基因和预后之间关联的研究逐渐深入，根据驱动基因可将AML分成预后不同的风险组，而风险组别会采取差异化的治疗策略。然而，多数关于基因与预后关联的研究是在成人患者队列中开展的。儿童AML的分子生物学景观与成人不同，因此，有必要对儿童的AML的分子学特征及其对预后的影响展开研究。

RUNX1基因编码一个在造血干细胞中表达的转录因子，该转录因子参与造血干细胞的分化。既往研究发现，RUNX1基因的突变参与白血病的发生。在成人AML人群中，RUNX1突变在5-8%的较为年轻的患者人群中被发现，并且与M0 FAB亚型、正常核型和不良预后有关。由于RUNX1突变的患者具有不良预后，携带RUNX1突变的成人患者被归入高危组。相比RUNX1突变，RUNX1缺失的研究相对较少，因此其对预后的影响是相对未知的。对于儿童AML，由于RUNX1突变和缺失发生率较低，因此其对预后的影响未知，也没有被纳入危险分层和治疗决策中。

近日，Lucille Lew-Derivry 等研究人员在 Leukemia 上发表了题为 Prognostic impact of RUNX1 mutations and deletions in pediatric acute myeloid leukemia: results from the French ELAM02 study group 的论文，为阐明RUNX1基因的改变对儿童AML预后的影响，该研究利用法国ELAM02儿童AML队列的数据进行回顾性分析，显示存在RUNX1基因改变的AML患儿预后更差，需要考虑将其纳入风险分层之中。

ELAM02研究共纳入438名新发AML患儿，其中386名患儿有RUNX1基因突变情况的数据；386名患儿中，29名（8%）具有RUNX1基因的改变，其中24人为基因突变，5人为基因缺失。因为RUNX1基因突变多为功能丢失突变，所以将突变和缺失合并成一组，RUNX1功突变/缺失组，和RUNX1野生型组进行比较和分析。

表1显示了RUNX1突变/缺失组和RUNX1野生型组的临床、形态学和遗传学特征。两组患儿在基线的临床特征上，如性别、年龄、白细胞数和中枢神经系统受累方面，没有统计学显著的差异。在形态学特征上，RUNX1突变/缺失组更多具有AML-FAB M0表型【5/29 (17%) vs 19/357 (5%), p = 0.03】，而不具有AML-FAB M5表型。细胞遗传学特征上，RUNX1突变组具有正常核型的比例更高【10/24 (42%) vs 90/357 (25%), p = 0.09】，并且与KMT2A (11q23)重排不同时出现，也罕见与CBF异常t(8;21)(q22;q22)同时出现。因此，RUNX1突变/缺失组中69%的患儿被归入中危组。

表1 RUNX1突变/缺失组和RUNX1野生型组的临床、形态学和遗传学特征 Brown等曾分析RUNX1突变患者的基因组学特征，发现RUNX1突变患者同时发生其他突变的概率高于队列中其余人【平均突变数2.71 vs 1.43, p < 0.001】；最常见的共突变基因是控制激酶信号转导的基因，如FLT3-ITD, NRAS, FLT3-TKD and KRAS or WT1。在ELAM02研究队列中，作者未在RUNX1患儿中发现CEBPA, NPM1, TET2, SETBP1, RAD21, CBL共突变。仅有1名患儿有可变剪接因子（Splicing Factor, SF）共突变，并且和成人AML队列不同，RUNX1突变对预后的影影响并不局限与存在SF共突变的患儿。 生存分析（图1）发现，RUNX1突变/缺失患儿的预后比RUNX1野生型患儿差，5年无事件生存率分别为32.5%和61.4%【HR = 2.2, p =0.003】，5年总生存率分别为33.6%和75.7%【HR = 3.3, p < 0.0001】。将RUNX1野生型患儿按照风险组进行生存分析，RUNX1突变/缺失患儿的预后依然比高危组差，5年总生存率分别为33.6%和66.2%。

图1 儿童AML的预后情况，根据RUNX1基因状态分层 然而对治疗反应数据的分析发现，RUNX1突变/缺失患儿 vs RUNX野生型患儿，在诱导化疗后达到CR的比例上【83% vs 92%, p = 0.17】、治疗后复发的比例上【11/29 (38%) vs 122/357 (34%), p = 0.69】，都没有统计学显著的区别。 RUNX1突变/缺失患儿的死亡原因包括：白血病 (7/17)、感染(4/17)以及移植相关的毒性(4/17)。需要更大规模的队列来解释RUNX1突变/缺失患儿具有不良预后的原因。作者推测可能是因为部分RUNX1突变的患儿具有组成型突变而非获得型/体细胞突变，原因有三：1）患儿对治疗相关毒性耐受性差，可能和种系突变导致的造血功能减低有关；2）测序显示24名患儿中有16名患儿的样本中，突变型等位基因的检出频率高于30%，提示种系突变可能；3）6名患儿具有两个不同的RUNX1突变，符合一个突变来自种系突变，另一个来自获得性的体细胞突变。但是，本研究中，16名突变型等位基因的检出频率高于30%的患儿中，有12名接受了关于RUNX1基因突变是否为种系突变的检测，仅有1名患儿检出种系突变。这名患儿截止文章发表时仍存活，并且未发生治疗相关的毒性副作用。 本文在一个较大规模的儿童AML队列中描述了RUNX1基因改变与不良预后的相关性，提示或许需要将RUNX1基因改变纳入高危组特征，患儿可能能从强化治疗中获益。

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