来那度胺维持治疗

大剂量化疗后自体造血干细胞移植(autoHCT)是新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）的标准治疗，移植后给予来那度胺维持治疗可进一步改善预后，因此单药来那度胺已成为autoHCT后维持治疗的首选。很多研究探索了来那度胺维持治疗的最佳持续时间，显示autoHCT后来那度胺长期维持治疗（长达4年）可获得持续获益。但长期使用来那度胺的问题之一在于，可能增加第二原发恶性肿瘤 (SPM) 的风险。

近日《American Journal of Hematology》发表一项回顾性研究，描述了MD安德森癌症中心1167例NDMM 患者接受一线 autoHCT 后单药来那度胺维持治疗且随访长达4年的临床特征和结局，还评价了来那度胺维持治疗持续时间对生存结局和 SPM 发生率的影响。

研究结果

患者和疾病特征

对2005年1月-2021年12月期间接受autoHCT随后接受单药来那度胺维持治疗的新诊断MM患者进行了回顾性分析，共纳入1167例患者。中位年龄为61.4岁，57%为男性。大多数患者的 R-ISS 分期为 I 期 (28%) 或 II 期 (37%)，19%(n=222) 存在高危染色体异常（包括t(4;14)、t(14;16)、del (17p)、 1q21）。最常用的移植前诱导方案为VRD (38%) 或KRD(19%)。大多数患者接受美法仑作为 autoHCT 的预处理 (85%，n=993)。患者特征总结见表1。

来那度胺维持

患者在 autoHCT 后开始来那度胺维持治疗的中位时间为112天。维持治疗的中位持续时间为22.3个月。470例患者 (40%) 继续维持治疗至末次随访或死亡（无进展）。在中止来那度胺维持治疗的697例患者 (60%) 中，疾病进展是停药的主要原因 (60%，n=416)，其次是来那度胺毒性 (20%，n=136)。

缓解和MRD结局

在 autoHCT 前完成诱导治疗后，分别有165例 (14%) 和696例 (60%) 患者达到≥CR和≥VGPR，334例 (29%) 达到 MRD 阴性≥VGPR。分别有80%和90%的患者在第100天和 autoHCT 后最佳缓解为≥VGPR，分别有50%(n=178) 和64%(n=230) 的可评价患者在第100天和 autoHCT 后最佳缓解为 MRD 阴性≥VGPR。移植前和移植后缓解情况见图1。

生存结局

整个队列从 autoHCT 开始的中位随访时间为47.9个月，从维持治疗开始的中位随访时间为43.6个月，从 autoHCT 开始的中位PFS 和 OS 分别为56.6个月和111.3个月（图2）。高危MM（HRMM）患者从维持治疗开始的中位 PFS 为29.6个月，标危MM(SRMM) 患者为57.3个月；HRMM 患者从维持治疗开始的中位 OS 为84.8个月，SRMM患者为110.1个月。

在单变量分析 (UVA) 和多变量分析 (MVA) 中，使用KRD诱导和autoHCT前达到MRD阴性≥VGPR与PFS改善相关 [MVA中HR=0.53和0.57；p均<0.001]。autoHCT 后最佳缓解为MRD 阴性≥VGPR也与 UVA 和 MVA 中 PFS 改善相关（MVA中HR=0.68；p=0.006）。

因疾病进展停止维持治疗的患者的 PFS 和 OS 劣于因来那度胺毒性而停止维持治疗的患者 [HR分别为2.92和1.95；p均<0.001]。在因毒性停止维持治疗的患者的 UVA 中，因皮疹停止维持治疗的患者的 PFS 劣于因其他毒性停止维持治疗的患者（2.09；p=0.026），但MVA 中未保持该显著性（p=0.98），且对 UVA 的 OS 无显著影响（p=0.40）。与之相反，因疲劳停止维持治疗的患者在 UVA 和 MVA 中的 OS 均更优（0.09；p=0.019），对 PFS 无显著影响（p=0.26）。在 UVA 和 MVA 中，HCT-CI评分>3均与 OS 较差相关（1.85；p<0.001）。

高危细胞遗传学与 UVA 和 MVA 中的 PFS 和 OS 较差相关 [MVA中PFS的HR为2.03，OS的HR为 1.77；p均<0.001]。

维持治疗持续时间越长，PFS和 OS 越好，持续时间截止值为2-5年：在 UVA 中，维持治疗>2年与PFS(0.23) 和OS(0.25) 相关；维持治疗>3年与PFS(0.21) 和OS(0.19) 相关；维持治疗>4年与PFS(0.19) 和OS(0.15) 相关；维持治疗>5年与PFS(0.17) 和OS(0.12) 相关，p均<0.001。在 MVA 中，维持治疗持续时间超过3年与更好的 PFS（0.20；p<0.001）和OS（0.19；p<0.001）相关。PFS 和 OS 的MVA 分别见表 2a 和2b。

SPM

总体而言，106例 (9%) 患者发生 SPM，中位时间为维持治疗开始后40.2个月、autoHCT后43.4个月。发生 SPM 的患者从 autoHCT 到开始维持治疗的中位天数为118天，而未发生 SPM 的患者为112（p=0.06）天。SPM中41例 (39%) SPM 为实体瘤，32例 (30%) 为髓系恶性肿瘤，26例 (25%) 为非黑色素瘤皮肤癌，7例 (7%) 为淋巴系恶性肿瘤。最常见的实体瘤为乳腺 (6) 和肾脏 (6)，最常见的髓系恶性肿瘤为治疗相关骨髓增生异常综合征 (t-MDS)(27)。从 autoHCT 至第二髓系恶性肿瘤（t-MDS/急性髓系白血病 [AML]）的中位时间为52.9个月。

在具有可评估细胞遗传学数据的28例患者中，13例患者 (46%) 具有复杂核型，在具有可评估分子学数据的20例患者中，12例患者 (60%) 具有 TP53 突变，5例患者 (25%) 具有 DNMT3A 突变。

SPM 患者接受来那度胺维持治疗的持续时间显著长于无 SPM 患者 [中位数分别为30.8个月vs. 21.7个月；p=0.004] 。对于接受维持治疗>1年的患者，发生 SPM 的比值比 (OR) 为1.59（p=0.055）（vs.≤1年）；对于接受维持治疗>2年的患者，发生 SPM 的 OR 为2.25（p<0.001）（vs.≤2年）；对于接受维持治疗>3年的患者，发生 SPM 的 OR 为1.78（p=0.006）（vs.≤3年）。SPM 是第二常见的死亡原因 (n=20/287，7%)，仅次于进展性骨髓瘤 (n=220/287，77%)。

总结

这是一项MM 患者接受一线autoHCT 后单药来那度胺维持治疗的最大样本真实世界数据，且中位随访近4年。共纳入1167例患者，中位年龄61.4岁，高危染色体异常占19%。维持治疗的中位持续时间为22.3个月，中位随访47.9个月，整个队列的中位 PFS 和 OS 分别为56.6个月和111.3个月。在多变量分析中，高危细胞遗传学与较差的PFS(HR=2.03) 和OS(HR=1.77) 相关（p均<0.001）。使用 KRD 诱导和在 autoHCT 前达到 MRD 阴性≥VGPR与 PFS 改善相关（分别为HR=0.53和HR=0.57；p<0.001）。较长的维持持续时间，即使是5年截止，也与较好的 PFS 和 OS 相关（HR分别为0.17和0.12；p<0.001）。共有106例患者 (9%) 发生第二原发恶性肿瘤 (SPM)，主要为实体瘤 (39%) 和髓系恶性肿瘤 (30%)。较长的维持治疗持续时间与较高的 SPM 风险相关，>2年后达到统计学显著性（比值比2.25；p<0.001）。维持治疗持续3年或3年以上与生存结局改善相关。未观察到维持生存获益持续时间的上限，表明部分患者可考虑移植后无限期维持治疗。

总的来说，来那度胺维持治疗的结局与大型临床试验中报告的结局相当。更长的维持治疗时间，甚至超过5年，与生存率改善相关。

参考文献:

Pasvolsky O,et al. Single-agent lenalidomide maintenance after upfront autologous stem cell transplant for newly diagnosed multiple myeloma: The MD Anderson experience.Am J Hematol . 2023 Jul 17. doi: 10.1002/ajh.27029.

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