▎药明康德内容团队编辑

在2型糖尿病进展过程中，当非胰岛素降糖药物不足以控制血糖时，建议开始基础胰岛素治疗。然而，基础胰岛素一般每日注射一次，注射频率高，这会降低患者的治疗依从性。ONWARDS是关于每周一次icodec胰岛素的系列临床3a期研究（共6项研究，分别涉及既往未经胰岛素治疗、既往接受过胰岛素治疗的2型糖尿病患者以及1型糖尿病患者），评估了该药的疗效和安全性。每周一次icodec胰岛素通过大幅减少基础胰岛素注射频率，可以提高患者治疗接受度和依从性。

2023年第83届美国糖尿病学会科学会议（ADA2023）期间公布了ONWARDS 1、3研究结果，这些研究均达到了主要终点。结果显示，与每日一次基础胰岛素（德谷胰岛素或甘精胰岛素）相比，每周一次icodec胰岛素的降糖疗效更优，同时将注射次数从每周7次减少至每周1次。ONWARDS 1、3研究分别同步发表于NEJM和JAMA。

ONWARDS 1：每周一次icodec胰岛素降糖疗效优于每日一次甘精胰岛素U100

ONWARDS 1是一项为期78周、随机、开放标签、治疗达标、3a期试验（包括52周主要试验阶段和26周扩展阶段，加上5周随访期），在既往未经胰岛素治疗的2型糖尿病成人患者中，评估了每周一次icodec胰岛素对比每日一次甘精胰岛素U100（均联合非胰岛素降糖药胰高血糖素样肽-1受体激动剂[GLP-1RA]和钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂[SGLT2i]）的疗效和安全性。 

该研究在2020年11月25日~2022年12月1日期间纳入12个国家143家研究中心共984例既往未经胰岛素治疗、HbA1c水平为7%~11%、体重指数（BMI）≤40 kg/m²的2型糖尿病成人患者，并将其按1：1比例随机分配至icodec胰岛素组（n=492例）或甘精胰岛素U100组（n=492例）治疗。

研究主要终点为HbA1c水平从基线至第52周的变化；次要终点为第48周~52周血糖在目标范围内（70~180 mg/dL[3.9~10.0 mmol/L]）的时间百分比、第52周空腹血糖较基线的变化、2级（临床显著低血糖，血糖<54 mg/dL）和3级（严重低血糖，需要外部辅助恢复）低血糖的发作次数。

主要终点方面：

与甘精胰岛素组相比，icodec胰岛素组治疗在HbA1c降幅上达到了非劣效性（P＜0.001）和优效性（P=0.02）。

• 第52周时，平均HbA1c水平在icodec胰岛素组从8.50%降至6.93%（估计平均变化，-1.55个百分点），在甘精胰岛素组从8.44%降至7.12%（估计平均变化，-1.35个百分点），icodec胰岛素组的平均HbA1c水平降幅更大（估计治疗差异[ETD]，-0.19[95% CI，-0.36~-0.03]个百分点）。在扩展阶段结束时（第78周），icodec胰岛素组的平均HbA1c水平持续降低，降幅更大（ETD，-0.11[95% CI，-0.22~0.00]个百分点）。

次要终点方面：

在第48周~52周，与甘精胰岛素U100组相比，icodec胰岛素组处于目标血糖范围的时间百分比显著更高（71.9% vs. 66.9%；ETD，4.27[95% CI，1.92~6.62]个百分点；P<0.001），证实了icodec胰岛素的优效性。在第74周~78周，这种差异持续存在（icodec胰岛素组为70.2%，甘精胰岛素U100组为64.8%；ETD，4.41[95% CI，1.92~6.90]个百分点）。

在第52周，与甘精胰岛素U100组相比，icodec胰岛素组HbA1c水平低于7%（估计百分比，57.6% vs. 45.4%）、HbA1c水平低于7%且无临床显著或严重低血糖的患者比例更高（估计百分比，52.6% vs. 42.6%）。在第78周也观察到类似的结果。

从基线至第52周，两个试验组空腹血糖水平的估计平均变化相似（icodec胰岛素组为-60.32 mg/dL，甘精胰岛素U100组为-60.08 mg/dL；ETD，-0.24[95% CI，-4.89~4.41] mg/dL）。第78周的结果相似。

在第52周，icodec胰岛素组2级或3级低血糖合并发生率在数值上高于甘精胰岛素组（每患者年暴露观察到0.30事件 vs. 0.16事件；估计比率，1.64[95% CI，0.98~2.75]）；在第83周对应的数值分别为每患者年暴露观察到0.30事件和0.16事件（估计比率，1.63；95% CI，1.02~2.61）。没有发现新的安全信号，两组的不良事件发生率相似。

总的来说，每周一次icodec胰岛素的血糖控制显著优于每日一次甘精胰岛素U100。两组的低血糖发生率均较低。

ONWARDS 3：每周一次icodec胰岛素降糖疗效优于每日一次德谷胰岛素

ONWARDS 3是一项为期26周、双盲、治疗达标、3a期试验，在既往未经胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，评估了每周一次icodec胰岛素对比每日一次德谷胰岛素的有效性和安全性。

该研究在2021年3月24日~2022年6月23日期间纳入11个国家92个地点共588例既往未经胰岛素治疗、接受任何非胰岛素降糖药治疗、HbA1c为7.0%~11.0%的2型糖尿病成人患者，并将其按1：1比例随机分配接受每周一次icodec胰岛素+每日一次安慰剂（icodec胰岛素组，n=294）或每日一次德谷胰岛素+每周一次安慰剂（德谷胰岛素组，n=294）治疗。在这些患者中，有564例（96%）完成了试验。

主要终点是HbA1c从基线至第26周的变化。次要终点包括从基线至第26周的空腹血糖变化、治疗最后2周的平均每周胰岛素剂量、从基线至第26周的体重变化、2级（临床显著低血糖；血糖<54 mg/dL）和3级（严重低血糖；需要外部辅助恢复）低血糖的发作次数。

主要终点方面：

与德谷胰岛素组相比，icodec胰岛素组治疗在HbA1c降幅上达到了非劣效性（P＜0.001）和优效性（P=0.002）。

• 第26周，平均HbA1c水平在icodec胰岛素组从8.6%下降到7.0%（估计变化，-1.6个百分点），在德谷胰岛素组从8.5%下降到7.2%（估计变化，-1.4个百分点），icodec胰岛素组平均HbA1c水平的降幅更大（ETD，-0.2[95% CI，-0.3~-0.1]个百分点）。

次要终点方面：

从基线至第26周，icodec胰岛素组和德谷胰岛素组平均空腹血糖的估计变化均为-54 mg/dL，治疗组间无统计学意义上的显著差异（ETD，0[95% CI，-6~5] mg/dL；P=0.90）。

治疗最后2周估计平均每周总胰岛素剂量在icodec胰岛素组为204 U/周（29 U/日），在德谷胰岛素组为187 U/周（27 U/日），治疗组间无统计学意义上的显著差异（估计比率，1.10[95% CI，0.98~1.22]；P=0.09）。当校正体重后，平均每周胰岛素剂量在icodec胰岛素组为2.4 U/kg，在德谷胰岛素组为2.2 U/kg。当比较icodec胰岛素与德谷胰岛素时，估计平均体重变化差异从基线至第26周无统计学意义（2.8 kg vs. 2.3 kg；ETD，0.46[95% CI，-0.19~1.10] kg；P=0.17）。

在低血糖方面，从基线至第31周，icodec胰岛素组2级或3级低血糖合并发生率在数值上高于德谷胰岛素组（每患者年暴露观察到0.31事件 vs. 0.15事件；估计比率，1.82[95% CI，0.87~3.80]；P=0.11）。从基线至第26周，icodec胰岛素组和德谷胰岛素组间合并2级和3级低血糖发生率存在统计学意义上的显著差异（每患者年暴露观察到0.35事件 vs. 0.12事件；估计比率，3.12[95% CI，1.30~7.51]；P=0.01）。

总的来说，在既往未经胰岛素治疗的2型糖尿病患者中，治疗 26 周后，每周一次icodec胰岛素治疗显示HbA1c降低优于每日一次德谷胰岛素，体重变化没有差异，而2级或3级低血糖事件的合并发生率更高，不过两组的发生率均少于1起事件/患者年。

参考资料

[1] Lingvay I, et al., (2023). Once-Weekly Insulin Icodec vs Once-Daily Insulin Degludec in Adults With Insulin-Naive Type 2 Diabetes: The ONWARDS 3 Randomized Clinical Trial. JAMA. 获取全文: 10.1001/jama.2023.11313. 

[2] 178-OR: Better Glycemic Control with Once-Weekly Insulin Icodec vs. Once-Daily Insulin Degludec in Insulin-Naïve Type 2 Diabetes (ONWARDS 3). Retrieved JUNE 23, 2023, from https://diabetesjournals.org/diabetes/article/72/Supplement_1/178-OR/149727/178-OR-Better-Glycemic-Control-with-Once-Weekly?searchresult=1

[3] Rosenstock J, et al., (2023). Weekly Icodec versus Daily Glargine U100 in Type 2 Diabetes without Previous Insulin [published online ahead of print, 2023 Jun 24]. N Engl J Med, doi:10.1056/NEJMoa2303208

[4] 179-OR: Improved A1C and TIR with Once-Weekly Insulin Icodec vs. Insulin Glargine U100 in Insulin-Naïve T2D—ONWARDS 1. Retrieved JUNE 24, 2023, from https://diabetesjournals.org/diabetes/article/72/Supplement_1/179-OR/150904/179-OR-Improved-A1C-and-TIR-with-Once-Weekly?searchresult=1

[5] Novo Nordisk A/S: New data show once-weekly insulin icodec met additional endpoints in adults with type 2 diabetes in phase 3a trials. Retrieved JUNE 25, 2023, from https://www.novonordisk.com/content/nncorp/global/en/news-and-media/news-and-ir-materials/news-details.html?id=166122

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