费城染色体急性白血病（Ph+ALL）是急性白血病（ALL）的一个亚型，其特点是细胞存在的BCR::ABL1融合蛋白导致酪氨酸激酶途径活化过度激活。Ph+ALL占儿童ALL的3-5%，动脉极差。化疗与第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼联合治疗下淋巴结有所改善，5年无事件生存率大约50%。第二代TKI达沙替尼具有脑SRC和ABL阻断双重作用靶点和更好的血屏障作用，因此对Ph+ALL可能具有更好的治疗效果。中国儿童肿瘤专业委员会急淋多中心协作组2015（CCCG-ALL-2015）通过多中心、随机对照临床研究证明达沙替尼诱发伊马替尼，且不增加不良反应发生率。该研究成果2020年发表于JAMA Oncology，为达沙替尼治疗儿童Ph+ALL的功效及安全性提供了可靠的参考。

过往研究证实第一代TKI伊马替尼可导致Ph+慢性骨髓性碳水化合物生长生长缓慢，但国际上缺乏关于第一代或第二代TKI对Ph+ALL碳水化合物生长影响的大样本研究为了回答该科学问题，CCCG-ALL-2015研究团队开展了一系列病例对照研究。

近日，由CCCG-ALL-2015多中心临床研究团队在 The Lancet Regional Health - Western Pacific发表 题为 酪氨酸激酶抑制剂对费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病儿童生长的影响：一项病例对照研究 的文章， 通过比较伊马替尼或达沙替尼治疗的140名Ph+载体及280名接受相同强度化疗的Ph阴性匹配病例的纵向身高变化，揭示了TKI对所有载体的身高生长抑制作用明显强于曼哈顿，且同时间身高变化有明显差异。

CCCG-ALL-2015前期研究证实达沙替尼80mg/m^2与伊马替尼300mg/m^2相比，达沙替尼组替代的4年无事件生存引起明显伊马替尼组（71.0％ vs. 48.9％，p<0.05）。2018年10月中期分析发现间期疗效差异明显后停止该研究的随机化分组，后续ph+采用康复更优的达替沙组本病例对照研究纳入2015年至2019年精确的CCCG-ALL-2015多中心临床研究的Ph+ ALL模型（包括随机化和非随机化病例）及进行年龄、性别及免疫治疗分型1: 2匹配的中危组分组，回顾性分析了定位时、手术结束时、结疗后1年、2年共时间点的身高数据。

通过对身高时身高、性别、是否进入青春期进行校正后，发现达沙替尼和伊马替尼间在三个时间点（治疗结束，治疗后1年和2年）的平均身高z分数纵向变化无显着差异（0.08，95% CI：-0.22～0.38, P=0.60)。达沙替尼和伊马替尼对Ph+ ALL的身高生长抑制作用，缩小治疗期间身高z分数的下降无显着差异（-0.84 vs. -0.88, P=0.41）。

A：达沙替尼和伊马替尼治疗修饰身高z分在四个时间点（精准时、治疗完成时、结疗后1年、结疗后2年）的纵向变化；B：达沙替尼替尼和伊马替尼治疗期间身高z评分的下降无差异。（Ph-D：随机化达沙替尼治疗组；Ph-I：随机化伊马替尼治疗组；达沙替尼：非随机化达沙替尼治疗组；△身高z分数表示完成治疗时的身高z分数丢失模特时的身高z分数）

因此，我们将伊马替尼和达沙替尼治疗的病例合并进行后续与科尔比较分析。140例TKI治疗组期间中位高度z分数的下降幅度显着大于280例东亚（-0.88 vs -0.18, P<0.001）。另外，通过对身高时身高、性别、是否进入青春期进行校正后，TKI治疗组与西雅图之间在三个时间点（治疗结束，治疗结束1年和2年） ）的平均身高z评分纵向变化存在显着差异（-0.84，95% CI：-0.98～-0.69, P<0.001）。且在治疗结束后1年时，头部身高恢复至TKI治疗组(△ = 0.20 与 0.03, P=0.002)。

A：TKI治疗组与头部身高z评分在四个时间点（精准时、完成治疗时、结疗后1年、结疗后2年）的纵向变化；B：治疗期间TKI治疗组身高受抑出现明显的突发事件。（△高度z分数表示完成治疗时的高度z分数丢失救援时的高度z分数）

无论男孩还是女孩、赫尔开始治疗时是否进入青春期，TKI治疗组的平均身高z分数纵向变化均低于枕头。高精度时青春期后的男孩在TKI治疗期间的身高受抑比青春期后的女孩更显着。

在CCCG-ALL-2015的随机对照研究中已证实达沙替尼在Ph+ ALL中毒性明显增强伊马替尼，且证明不增加毒性，本进一步研究了达沙替尼与伊马替尼TKI停药后身高有逐渐恢复趋势，但较大幅度缓慢，因此应符合医生嘱咐在治疗结束时终止TKI，居民远期反应的发生。

随着现代医学的不断进步，儿童急淋白血病发病率提高到80%以上，因此儿童白血病康复人群不断增加。然而原行动以及治疗因素导致这一人群面临生理、心理、社会适应力等远期不良行为反应还没有国内学者和权威家长的重视。本研究在大样本临床研究的队列中首次研究了远期不良反应的影响，对未来针对具有远期得到不良反应的研究的参考价值。

DOI： 10.1016/j.lanwpc.2023.100818

Tags： LRH | TKI对这类急淋白血病患儿身高增长具有显著影响