导读

近年来，代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（metabolic dysfunction–associated steatohepatitis, MASH）的治疗研究聚焦于法尼醇X受体（farnesoid X receptor, FXR）。作为胆汁酸信号通路的核心核受体，FXR在调控脂质代谢、葡萄糖稳态、炎症反应及纤维化进程中发挥关键作用。然而，FXR的“激活”与“抑制”似乎都能改善MASH，这一矛盾现象引发了持续的学术争论。

近日，来自美国罗格斯大学的Grace Guo教授及团队在eGastroenterology发表了题为“Ursodeoxycholic acid acts as an ileal FXR agonist in male mice with hepatic deficiency of FXR"的最新研究，本研究从肠道角度揭示，经典胆汁酸药物熊去氧胆酸（ursodeoxycholic acid, UDCA）并非传统认为的“FXR拮抗剂”，而是在特定条件下可激活回肠FXR信号通路，并且此效应在雄性小鼠中表现更为显著。这一发现不仅挑战了既有认识，还为开发性别特异性的MASH治疗策略提供了新线索。

FXR激活剂与拮抗剂之争：MASH治疗的“钟摆难题”

FXR作为一种核受体，广泛表达于肝脏和回肠，对胆汁酸合成、脂质代谢及炎症反应具有双重调控作用。FXR是治疗MASH的主要靶点之一，但其系统性激活常伴随血脂升高、瘙痒等副作用。与此同时，有研究发现，选择性地抑制肠道FXR亦能改善代谢异常与脂肪肝，从而形成了“激活”和“拮抗”并行的治疗矛盾。

UDCA被认为是一种肠道FXR拮抗剂，可通过降低FXR–FGF15/19通路活性、促进肝内胆汁酸合成，从而发挥肝脏保护作用。它是原发性胆汁性胆管炎（primary biliary cholangitis, PBC）的唯一获批疗法，但其在改善MASH患者组织学和肝功能方面的有效性尚不明确，甚至在临床研究中的结果不一。FXR在不同组织中的功能差异，可能是导致疗效争议的关键。通过组织特异性的FXR研究，有助于理解其在MASH中的作用模式。

研究设计：以肝特异性FXR缺失模型破解机制谜题

为探索UDCA与FXR的真实互动，本研究构建了肝特异性FXR敲除小鼠（FXR^hep⁻/⁻）模型，并设立对照组（FXR^{hep flox/flox}）。雄性与雌性小鼠分别喂食普通低脂饮食或高脂高糖MASH模型饮食，部分饮食中补充0.1% UDCA，并持续16周。通过组织学、血清生化、胆汁酸谱及基因表达分析，本研究系统评估了UDCA对肝脏炎症、脂肪变性及FXR信号的影响。

结果显示，在雄性小鼠中，UDCA明显降低了血清ALT水平、减少肝脏脂质含量，并轻度改善组织学脂肪变性（见图1）。而最关键的发现是，其在雄性小鼠回肠中显著诱导了FXR及其下游基因Fgf15表达，这提示UDCA具有FXR激动剂样活性。与之相反，雌性小鼠中这一反应并不明显，这显示出显著的性别差异。

图 1：UDCA对雌雄FXR^{hep flox/flox}和FXR^hep−/−小鼠的肝组织形态影响（H&E染色，20×放大）：代表性肝组织切片显示，小鼠分别喂食低脂对照饮食（CTL）、高脂高糖饮食（FF）、以及添加0.1% UDCA的相应饮食（CTL+UDCA、FF+UDCA）16周后，FF饮食组（尤其是FXR^hep−/−小鼠）呈现显著的脂肪变性和细胞膨胀。UDCA干预在雄性小鼠中显示脂肪空泡减少和肝细胞结构改善的趋势，而雌性小鼠中此效应不明显，提示UDCA的肝保护作用具有性别差异性。

UDCA可激活回肠FXR：挑战传统拮抗假说

本研究最关键的发现是，UDCA在雄性小鼠回肠中显著上调FXR及其靶基因Fgf15、Ibabp的mRNA表达。这为UDCA“激活”FXR提供了直接证据，且与既往在代谢异常或肥胖模型中观察到的“拮抗”作用形成鲜明对比。这意味着UDCA对FXR的调节可能并非“单向拮抗”，而是取决于组织环境、胆汁酸谱组成及性别等因素。

在雄性UDCA喂养组中，公认的FXR拮抗剂--tauro-muricholic acid（T-MCA）在肠道中的含量显著下降。T-MCA的减少可能解除对FXR的抑制，使UDCA表现为间接激动作用。这一发现为长期困扰学界的“UDCA拮抗还是激动”的争议提供了重要生化依据。

性别效应：UDCA对雄性小鼠的保护作用更显著

本研究揭示了UDCA作用的显著性别差异。在胆汁酸组成、基因表达和组织学改善等方面，UDCA对雄性小鼠的效应更为显著（见图2）。关键发现：

（1）雄性：UDCA降低肝脂含量和ALT水平，激活回肠FXR–FGF15通路；

（2）雌性：FXR靶基因反应减弱，T-MCA水平未出现下降，UDCA保护效应有限。

雌性小鼠可能由于内源性雌激素水平较高、胆汁酸组成更趋疏水化，导致FXR信号受抑制，从而需要更高剂量的UDCA才能获得同等效果。值得注意的是，雌性组未出现T-MCA水平下降，因此，其回肠中FXR表达未被诱导，可能归因于肠道中T-MCA含量较高，从而在胆汁酸结合FXR的过程中产生竞争性抑制。这提示，未来UDCA和胆汁酸类药物的研究，可将性别因素纳入考量，以优化治疗剂量与靶点策略。

图 2：UDCA激活雄性小鼠回肠FXR信号通路并诱导下游基因Fgf15表达。小鼠分别喂食低脂对照饮食（CTL）、高脂高糖饮食（FF）、以及添加0.1% UDCA的相应饮食（CTL+UDCA、FF+UDCA）16周后，检测雌雄小鼠回肠中FXR（Fxrα）及其下游靶基因Fgf15的mRNA相对表达量。结果显示，UDCA显著上调雄性小鼠Fxrα和Fgf15的表达，而在雌性小鼠中未观察到显著影响，表明UDCA对回肠FXR–FGF15信号轴的激活具有性别特异性。数据以平均值±标准差表示，显著性检验：*P < 0.05，**P < 0.01，***P < 0.001，****P < 0.0001。

临床启示：重新审视UDCA在MASH治疗中的定位

本研究虽基于小鼠模型，但具有重要临床意义：

（1）为长期争议的UDCA与FXR关系提供了实验证据，表明UDCA在特定代谢与胆汁酸环境下可作为肠道FXR激动剂。

（2）揭示了肠-肝轴信号（FXR–FGF15/19）在MASH防治中的关键作用。

（3）性别差异结果为个体化药物治疗提供了新思路。

目前，FXR靶向药物虽能改善肝脂沉积，但副作用和反应差异限制了临床应用。UDCA作为一种安全、耐受性良好的药物，若明确其FXR激活机制，有望在轻中度MASH治疗中获得新的定位。

结语：UDCA开启FXR研究新篇章

本研究不仅挑战了UDCA作为“FXR拮抗剂”的传统观点，更突显了FXR信号调控的复杂性与性别依赖性。随着FXR靶向药物在MASH临床试验中的推进，如何平衡“全身激活”与“组织选择性调节”，以及如何优化性别特异性反应，将成为未来药物开发的关键方向。UDCA的“逆转身份”——从拮抗到激活——或为破解FXR调控矛盾提供重要启示。

引证本文

Henry ZR, Maliha S, Basaly V, Yang Z, Taylor RE, Otersen K, et al. Ursodeoxycholic acid acts as an ileal FXR agonist in male mice with hepatic deficiency of FXR. eGastroenterology. 2025;3:e100227.

https://doi.org/10.1136/egastro-2025-100227

Tags： eGastroenterology | UDCA的“反转身份”：从FXR拮抗剂到肠道激活剂