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模拟在作者的膝关节和髋关节中发现的关节软骨是具有挑战性的!这种软骨是关节运动顺畅的关键,它的损坏会引起疼痛,降低功能,并导致关节炎。一个潜在的解决方案是植入由蛋白质组成的人工支架,在支架生物降解时帮助软骨自我再生。软骨的再生程度与支架模仿软骨的生物特性的程度有关,迄今为止,研究人员一直在努力将刚性和韧性这两个看似不相容的特性结合起来。
在这里,不列颠哥伦比亚大学李宏斌教授课题组报告了使用链状缠结的方法来显著提高蛋白质水凝胶的硬度而不影响其韧性。通过在折叠弹性蛋白构成的水凝胶网络中引入链状缠结物,作者能够设计出高硬度和高韧性的蛋白水凝胶,它无缝地结合了相互不相容的机械性能,包括高硬度、高韧性、快速恢复和超高抗压强度,有效地将软蛋白生物材料转化为刚性和韧性材料,表现出接近软骨的机械性能。作者的研究提供了一条实现基于蛋白质的刚性和韧性生物材料工程化的一般途径,这将在生物医学工程(如骨软骨缺陷修复)和材料科学与工程方面找到应用。相关成果以“Cartilage-like protein hydrogels engineered via entanglement”为题发表在《Nature》上,第一作者为Linglan Fu, Lan Li为共同一作。
缠结作为硬化机制
增加网络的化学交联密度并不能达到目的,因为它将使水凝胶变硬,但同时也会变脆。作者求助于一种物理机制:链式缠结。链式缠结是由于聚合物网络中的聚合物链不能相互穿过而产生的,它是聚合物材料的一种重要的非共价硬化机制。由于缠结的链在网络中是 "移动的",并允许机械能在许多链上和在很长的长度上消散,链缠结会使聚合物网络变硬,但不会变脆,这是一个尚未被充分认识的独特功能。本文中,作者使用多蛋白(FL)来探索在软蛋白水凝胶中引入链缠结的可行性,以显著提高其硬度,而不影响其韧性。首先,用7M盐酸胍(GdHCl)使原生(FL)8的浓缩(200mg /ml溶液变性,以制备未折叠的(FL)(图1b)的浓缩溶液,然后进行光交联,得到变性的DC水凝胶。作者在 PBS 中使 D-DC 水凝胶复性,以允许 FL 重新折叠,从而产生天然 DC (N-DC) 水凝胶
图1 N-DC (FL)8 水凝胶的链缠结网络结构示意图
高硬度和韧性的N-DC水凝胶
拉伸测量表明,N-DC (FL)8水凝胶比N-NC和D-DC水凝胶硬得多。N-DC(FL)8水凝胶具有良好的拉伸性,断裂应变为107 ± 14%,韧性为250 ± 68 kJ m−3。此外,N-DC (FL)8水凝胶在拉伸-放松循环中表现出较大的滞后性,表明有较大的能量耗散,并在卸载后快速恢复。在被拉伸到60%的应变,然后放松到零后,其原来的能量耗散能力的70%在卸载后立即恢复,剩下的30%恢复得更慢。这种高能量耗散和快速恢复可能是由于水凝胶中少数FL结构域的强制展开和随后的重新折叠。
图2 链缠结增强 (FL)8 水凝胶的刚度
卓越的抗压性能
N-DC (FL)8水凝胶表现出更惊人的抗压性能(图3)。N-DC (FL)8水凝胶具有超强的韧性,尽管含有约60%的水,但可以抵御锋利的手术刀的划伤(图3a)。压缩试验表明,N-DC (FL)8水凝胶在10-20%的应变下具有约1.7MPa的压缩模量Y(图3b)。引人注目的是,N-DC (FL)8水凝胶可以被压缩到80%以上的应变,并维持高达75兆帕的应力而不发生断裂。凝胶在压缩后能够迅速恢复其原始形状,就像真正的软骨在跳跃后一样。
图 3:N-DC (FL)8 水凝胶表现出优异的压缩机械性能
潜在的生物医学应用
将凝胶植入到兔子体内,经过12周后,兔子体内注入凝胶后显示出明显的关节软骨修复迹象,凝胶没有残留,也没有受到动物免疫系统的排斥。研究人员观察到骨组织的生长与现有组织相似,并且凝胶植入组的再生组织与现有软骨的距离比对照组的结果要好得多。
图4 硬水凝胶组在植入后12周显示出良好的软骨下骨和软骨修复效果
有趣的是,较硬的凝胶版本比较软的版本有更好的效果,可能是由于较高的硬度与骨和软骨组织更兼容,因此为身体提供了有效再生的物理提示。然而,可能存在太硬这样的情况。研究人员说:最硬的凝胶没有那么好的效果,可能是由于它在体内的降解速度较慢。
图 5:组织学分析显示,植入后 12 周,硬水凝胶组的软骨下骨和软骨修复显着改善
讨论与小结
坚硬的组织往往整合了看似相互不相容的机械性能。使用合成水凝胶模仿这种特性是具有挑战性的,因为优化一种特性往往是以牺牲另一种特性为代价的。为了解决高硬度和高韧性之间的不相容性在这里,作者展示了一种N-DC水凝胶的方法来设计坚硬和坚韧的蛋白质水凝胶。这种方法的关键是在折叠球状蛋白的网络中引入链状缠结,以解决刚度和韧性之间的不相容性。一方面,链式缠结增强了水凝胶的刚度,而不会使网络变得脆弱。另一方面,球状蛋白的强制展开允许有效的能量耗散,而重新折叠则需要快速恢复。这些效应协同地使高刚度、高韧性、快速恢复和高抗压强度整合到蛋白质水凝胶中。作者的研究结果表明,通过NC和DC水凝胶策略,使用相同的弹性蛋白来设计柔软和坚硬的蛋白生物材料是可行的,从而大大扩展了蛋白水凝胶可以实现的机械性能范围。考虑到这种方法的通用性、潜在蛋白质构件的丰富性、可实现的机械性能范围以及硬性和韧性蛋白质水凝胶在生物医学工程中的潜在应用,作者的研究为进一步系统探索开辟了一个令人兴奋的领域。
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