超高危多发性骨髓瘤

多发性骨髓瘤（MM）的预后已经得到显著改善，但仍有25%的患者会在初始治疗后2年内复发，即使接受移植。这类患者尚无最佳治疗标准，复发后治疗的生存获益也较少。超高危 (UHiR) MM 患者迫切需要早期、预先识别和改进、定制的一线治疗方案来诱导和维持疾病控制。

预测 UHiR NDMM 的分子学标志物包括：(1) 同时出现≥两个独立遗传风险标志物（即“双打击”）：典型易位t(4；14) 或t(14；16)/t(14；20) 和拷贝数畸变del(1p)、gain(1q) 或del(17p)；(2) 基因表达谱 (GEP) 签名如SKY92，它们独立于双打击，并与肿瘤增殖相关。此外原发性浆细胞白血病 (PCL) 的典型特征为高增殖率和 SOC 治疗后早期复发，类似于UHiRMM。

回顾性探索性分析表明，在更年轻、更fitter的患者中，ASCT 之前（尤其是之后）的强化治疗联合后续巩固和维持治疗（包括达雷妥尤单抗）可改善 UHiR 患者的结局，但尚缺乏UHiR NDMM 或 PCL 患者中获益的前瞻性对照证据。鉴于UHiR/PCL 的罕见性，随机临床试验并不可行，且标准治疗的不良结局使传统试验设计在伦理上颇受质疑；而前瞻性外部对照试验设计可比单臂试验数据提供更多的临床背景，尤其是当关注严格定义的患者组时。

II期OPTIMUM (Myeloma UK nine) 试验是一项 “数字对照臂（digital comparator arm）”试验，使用达雷妥尤单抗、环磷酰胺、硼替佐米、来那度胺和地塞米松 (Dara-CVRd) 强化诱导和巩固方案联合ASCT治疗UHiR NDMM 和 pPCL 患者，并将其方案定义的结果与几乎同时进行的Myeloma XI/XI+（此处称为MyeXI）试验中完全分子学匹配的 UHiR NDMM患者进行比较。试验结果曾发布于2021年ASCO（随访22个月）和2022年ASH大会（随访27.1个月），计划的最终随访（中位41.2个月）结果近日发表于《Journal of Clinical Oncology》。     

试验设计

OPTIMUM试验对比了ASCT前后Dara-CVRd的强化治疗与外部标准治疗（来自同期的III期MyeXI试验，包括PI/IMID诱导，ASCT，来那度胺维持治疗）；此外进行分子学匹配，可控制潜在的偏倚和内在的不确定性。

OPTIMUM试验纳入根据IMWG标准确诊为症状性 NDMM 并患有 UHiR 疾病的患者。UHiR的确定是基于遗传学【≥2种高危因素：t(4；14)、t(14；16)/t(14；20)、gain (1q)、del(1p)、del(17p】，或存在 MMProfiler SKY92 GEP 签名，或PCL患者（循环浆母细胞>20%）。

患者接受 Dara-CVRd 诱导治疗至最大缓解（或最多6个诱导周期），ASCT，巩固治疗第1部分Dara-VRd 治疗6个周期，巩固治疗第2部分Dara-VR 治疗12个周期， Dara-R 维持治疗直至疾病进展。具体如下图所示。

评估疗效的主要终点为根据筛选方案注册后18个月的 PFS (PFS18m)；期中无效分析的主要终点为 ASCT 后100天的 MRD 状态和 ASCT 后100天的PFS（或相当于未进行 ASCT 的患者的12个月）。

次要终点包括作为至事件时间终点的PFS（与 MyeXI 的关键探索性比较）；安全性和毒性（根据不良事件通用术语标准V4.0分级）；MRD缓解；最大缓解（根据 IMWG 标准定义）；治疗依从性和OS。所有结局的定义均与 MyeXI匹配。

试验结果

患者流程和基因检测

进行 OPTIMUM 筛查后107例患者提供知情同意书并合格（图1）。

107例患者中，57例 (53%) 为双打击遗传学，82例 (77%) 为SKY92 GEP，33例 (31%) 为双打击和SKY92 GEP（表1）。所有107例 OPTIMUM 患者均接受了至少一次试验治疗，因此被纳入分析中；92例接受了ASCT，85例在 ASCT 后第100-120天接受了巩固1治疗，80例接受了巩固2分析（图1）。

MyeXI数字对照

总共有590例随机分配到 CRD 或 KCRD 的 MyeXI 患者可用于风险分析，其中302例根据 OPTIMUM 进行细胞遗传学和 SKY92 GEP 联合风险分析，另外288例患者仅评估了细胞遗传学信息，因为缺乏用于 GEP 分析的 RNA 材料。分析确定了120例具有 UHiR 特征的患者，并纳入 MyeXI 数字对照中。基线特征总结见表1。

生存分析

103例 OPTIMUM 患者具有可确定的 PFS18m 状态，其中84例患者 (81.7%) 在 OPTIMUM 登记后18个月时存活且无进展，而 MyeXI 中117例可评估患者中有77例 (65.9%)。根据贝叶斯框架，OPTIMUM治疗患者的 PFS18m 优于 MyeXI 治疗患者的概率为99.5%，超过预定义的85%阈值，具有意义的改善（图2A）。

18个月后观察到 PFS 曲线分离增加，继续支持 OPTIMUM 治疗。30个月时OPTIMUM组的 PFS 率估计值为77.0%，而 MyeXI 组为39.8%（图2B），其中 KCRd 组为49.7%，CRd组为34.1%（图2C）。OPTIMUM 和 MyeXI 30个月OS 率估计值分别为83.5%和73.5%（图2D）。

分析时OPTIMUM中的28例患者发生进展事件（24例疾病进展和4例死亡）。中位随访41.2个月，尚未达到中位 PFS 和 OS。

缓解和MRD情况

诱导结束时和 ASCT 后100天内的最大缓解见表2。在巩固治疗1结束时，73例患者达到CR (68.2%)，而24例达到VGPR (22.4%)，5例达到PR(4.7%)。

诱导结束时44/107例 (41.1%) 达到 MRD 阴性，并在 ASCT 后100-120天增至68例 (63.6%)（表2）。在第100天 MRD 阴性的68例患者中，43例 (63.2%) 在第100天也为CR， 62例 (91.2%) 在巩固治疗1结束时达到CR。此外，ASCT后100-120天 MRD 阴性的患者中有84.0%在巩固治疗2时仍为 MRD 阴性（不包括巩固治疗2结束时无法评估的18/68例患者）。

安全性和给药

强化 Dara-VRd 巩固2治疗期间的 AE 总结见表3。强化巩固治疗期间发生的主要血液学3/4级 AE 为血小板减少症 (22.5%) 和中性粒细胞减少症 (40.0%) 以及主要非血液学 AE 感染 (12.5%)，与诱导和巩固治疗期间观察到的 AE 一致，未出现新信号（表3）。

99例患者 (92.5%) 完成了预先计划的诱导治疗，其中5例患者 (4.7%) 在完成一个周期前停止治疗。在开始巩固治疗1的85例患者中，79例 (92.9%) 完成了计划的6个周期治疗。患者在 COVID-19 大流行的第一波期间继续治疗，此时大多数正在接受巩固1或2治疗。巩固治疗2期间的剂量降低信息见表4。在巩固治疗2之前和/或期间，31.0%的患者降低了硼替佐米剂量，42.5%的患者降低了来那度胺剂量，而几乎所有 (98.8%) 患者均以预先计划的剂量给予了Dara。

总结

OPTIMUM试验中103例UHiR 或PCL接受Dara-CVRd 五药诱导治疗，MyeXI试验的 117例UHiR 的患者组成外部对照组，具有与 OPTIMUM 相当的临床和分子特征。根据贝叶斯框架的 PFS18m 比较显示，OPTIMUM 优于 MyeXI 的概率为99.5%。在30个月随访时，OPTIMUM和 MyeXI 的 PFS 分别为77%和39.8%，OS分别为83.5%和73.5%；OPTIMUM超过三年随访仍未达到中位PFS。强化 Dara-CVRd 诱导和 ASCT 可为UHiR/PCL 患者带来ASCT 后的高 MRD 阴性率，且大多数患者通过 Dara-VR(d) 巩固治疗可维持阴性。此外ASCT 后延长 Dara-VRd 巩固治疗的给药率高，毒性有限。

该试验是第一项针对超高危 NDMM 和 PCL 的试验，在随访超过3年的难治性人群中显示大部分可持续缓解。与常规治疗相比，Dara-CVRd诱导和 ASCT 后延长 Dara-VRd 巩固治疗可显著改善UHiR NDMM 患者的PFS，值得进一步评价该策略。

参考文献

Kaiser MF,et al.Daratumumab, Cyclophosphamide, Bortezomib, Lenalidomide, and Dexamethasone as Induction and Extended Consolidation Improves Outcome in Ultra-High-Risk Multiple Myeloma.J Clin Oncol . 2023 Jun 14;JCO2202567. doi: 10.1200/JCO.22.02567.

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