导读：对于晚期化疗难治性结直肠癌患者，缺乏有效的全身治疗选择。我们旨在评估呋喹替尼（一种高度选择性和有效的血管内皮生长因子受体（VEGFRs）1、2和3口服抑制剂）在经过大量预处理的转移性结直肠癌患者中的有效性和安全性。

近日，发表在《The Lancet》上的题为“Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO-2): an international, multicentre, randomised, double-blind, phase 3 study”重磅临床研究FRESCO-2结果显示：小分子抗血管生成类靶向药呋喹替尼，在化疗难治性晚期结直肠癌（CRC）的治疗中再获成功，可使患者死亡风险下降34%（HR=0.66）。

https://doi.org/10.1016/S0140-6736（23）00772-9

研究背景

结直肠癌是全球第三大诊断癌症和癌症相关死亡的第二大原因。大约 50% 的结直肠癌患者在病程中发生远处转移;此类患者的 5 年总生存率为 15%。转移性结直肠癌的标准初始全身治疗包括化疗和靶向治疗（视情况而定），后期非选择性治疗选择包括口服药物三氟尿苷-替吡嘧啶和瑞戈非尼（一种多激酶抑制剂），它们已显示出对中位总生存期增量的影响。因此，对难治性转移性结直肠癌患者安全有效的治疗需求尚未得到满足。

呋喹替尼是一种高度选择性和有效的口服酪氨酸激酶抑制剂，用于血管内皮生长因子（VEGF）受体（VEGFRs），这些受体是与肿瘤生长和转移相关的血管生成的关键调节因子。在3期FRESCO研究（NCT02314819）中，在接受过至少两线化疗的转移性结直肠癌患者中， 与安慰剂相比，呋喹替尼治疗在总生存期（中位9.3个月[95%CI 8.2–10.5]vs 6.6个月[5.9–8.1];风险比[HR] 0.65 [95% CI 0.51–0.83];p<0.001）和无进展生存期（中位3.7个月[3.7–4.6] vs 1.8个月[1.8–1.8];HR 0.26 [0·21–0·34]）。这些结果导致呋喹替尼于2018年在中国获得批准。然而，在FRESCO研究时，中国转移性结直肠癌的标准治疗实践和可用疗法与世界其他地区不同;在中国，VEGF抑制剂或表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂未纳入常规治疗标准，瑞戈非尼和三氟尿苷-替吡嘧啶尚未获批。因此，在FRESCO中，只有30%的患者先前接受过VEGF抑制剂治疗，14%的患者先前接受过EGFR抗体治疗，没有患者接受过三氟尿苷-替匹嘧啶治疗，接受过瑞戈非尼治疗的患者被排除在外。美国正在进行的呋喹替尼的 1/1b 期扩展队列研究 （NCT03251378）纳入了既往有或没有三氟尿苷-替匹嘧啶或瑞戈非尼的转移性结直肠癌患者，显示出令人鼓舞的初步抗肿瘤疗效和安全性，进一步支持呋喹替尼在难治性转移性结直肠癌人群中的研究。

研究进展

共有691例患者被纳入研究，入组按2:1比例被分至呋喹替尼治疗组（5mg QD）或安慰剂组，其它设计则与典型的随机对照临床试验相符，研究主要终点为总生存期（OS），无进展生存期（PFS）为关键次要终点。

FRESCO-2研究设计简图

在主要终点OS方面，中位随访时间达11.3个月时，呋喹替尼组患者中位OS为7.4个月，安慰剂组为4.8个月，呋喹替尼显著延长了2.6个月的中位OS，使患者死亡风险下降34%。

OS曲线图

次要终点无进展生存期（PFS）分析显示，呋喹替尼组患者中位PFS为3.7个月，较安慰剂组的1.9个月同样显著延长（HR=0.32, P<0.0001），且OS与PFS亚组分析均提示，各亚组患者均能从呋喹替尼治疗中显著获益。此外在疾病控制率（DCR）上，呋喹替尼组的55%也显著高于对照组的16%。呋喹替尼的治疗安全性则与预期一致，未发现新的安全性信号，治疗组患者的用药时间也比安慰剂组更长（3.1个月/1.8个月），提示耐受性整体尚可。

值得一提的是，FRESCO-2研究入组患者既往系统性治疗的中位数为4，且90%以上的患者已接受过TAS-102治疗，近一半的患者（48%）使用过瑞戈非尼，意味着呋喹替尼实际作为了三线或三线以上治疗，面对的挑战比FRESCO研究更大。

研究意义

这项研究表明，呋喹替尼靶向抑制VEGFRs是一种安全有效的治疗方法，适用于对三氟尿苷-替匹嘧啶或瑞戈非尼或两者有疾病进展或不耐受的转移性结直肠癌患者。本文介绍的结果支持先前研究的结果，这些研究显示呋喹替尼单药治疗对既往治疗线较少的患者（如FRESCO）的有效性和耐受性。因此，呋喹替尼的全部证据支持其在多种情况下的使用，应将其视为化疗难治性转移性结直肠癌患者的一种新的全球治疗选择，这些患者的治疗选择很少。需要进一步的研究来确定至少两线治疗失败的患者的最佳测序策略。

参考资料：

https://doi.org/10.1016/S0140-6736（23）00772-9

注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

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