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缺血性中风素来以高发病率、高致残率和高死亡率让人头疼，临床上常用的溶栓和取栓虽好，却因治疗窗窄、适用人群有限，真正能用上的患者比例并不高。正是在这种困境下，传统中医药“补气活血”的思路重新进入了研究者的视野。

黄芪和丹参是这一治法中最具代表性的药对，但两者以什么比例配伍效果最佳、哪些成分真正起效、又是通过什么途径发挥作用，此前并不清楚。空军军医大学西京医院郭超团队近期发表的一项研究，把UHPLC-HRMS分析、SSA-BP神经网络和4D蛋白组学串联起来，对这些问题给出了相当系统的回答。

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摸索出的最佳配比：3:2

研究的第一步是找到黄芪和丹参联用的最优比例。研究者在小鼠大脑中动脉栓塞（MCAO）模型上，比较了1:1、2:1、3:1、3:2和2:3共五种配比的疗效。结果显示，3:2配比的QD在降低神经功能缺损评分、缩小脑梗死体积以及减轻皮层神经元病理损伤方面表现最突出——通心络胶囊作为阳性对照，而3:2组的效果与之可比甚至更优（图1）。这个比例并非随意设定，而是在多个配比中“比”出来的最优解，说明黄芪和丹参之间确实存在协同而非简单的叠加关系。

 图1

哪些成分真正进入了“战场”

光知道整体有效还不够，关键得搞清楚哪些成分真的进入了血液和脑组织。研究者给小鼠灌胃QD后，用UHPLC-HRMS分析血清和脑组织样本。在668个入血成分中，最终确认21个为吸收入血的原形成分，其中仅有7个能够穿过血脑屏障进入脑组织。这7个成分分别是：黄芪甲苷IV、黄芪甲苷II、丹酚酸、迷迭香酸、丹参酮IIA、毛蕊异黄酮和扁柏酚。考虑到扁柏酚并非黄芪或丹参的特征成分，而丹酚酸因邻二酚羟基结构稳定性欠佳，后续研究最终锁定了黄芪甲苷IV、黄芪甲苷II、迷迭香酸、丹参酮IIA和毛蕊异黄酮这五种化合物（图2）。

图2

神经网络帮我们“算”出了最佳组合

入脑成分有五种，但怎么配效果最好？传统试错法效率太低，研究者引入了SSA-BP神经网络——简单说，就是用麻雀搜索算法优化过的反向传播神经网络来预测最佳组合。他们先用文献报道的有效剂量范围生成3125种候选组合，用其中大部分训练模型预测神经功能评分和脑梗死面积。模型在测试集上的R²分别达到0.83和0.90，预测误差不到6%。最终筛出的三组候选方案在动物实验中都表现出了显著的神经保护作用，且主要脏器HE染色未见明显毒性（图3）。更关键的是，实际测得的疗效与模型预测值偏差仅在5%—30%之间——这说明在复杂的中药多成分体系中，AI辅助优化确实能帮我们少走不少弯路。

图3

蛋白组学锁定两条核心通路

接下来是机制层面。研究者对MCAO模型组和QD治疗组的脑组织进行了4D-label-free蛋白组学分析，共鉴定出5865种可定量蛋白，其中124个在两组间存在显著差异表达（78个上调，46个下调）。GO和KEGG富集分析进一步将这些差异蛋白主要指向了线粒体自噬和铁死亡两条通路（图5）。这一结果很有意思——线粒体自噬负责清除受损的线粒体，维持细胞能量供应；铁死亡则是铁依赖的脂质过氧化驱动的细胞死亡方式。两条通路在病理上往往相互促进，而QD的干预恰好同时作用于这两个环节。

图5

分子对接与模拟：成分与靶点的“锁钥关系”

找到了关键通路，还需要验证活性成分能否直接作用于这些通路上的核心蛋白。研究者选取FUNDC1、UQCRC2、GPX4和SLC7A11四个关键靶点，与五种成分分别做分子对接。结果显示，所有组合的结合能均低于-5 kcal/mol——其中黄芪甲苷IV与FUNDC1的结合能达到-11.6 kcal/mol，迷迭香酸与UQCRC2为-10.2 kcal/mol，黄芪甲苷IV与GPX4为-11.9 kcal/mol。这意味成分与靶点之间的结合相当牢固。100 ns的分子动力学模拟进一步确认了这些复合物的稳定性（图7），从计算层面为“成分-靶点-通路”的因果关系提供了有力支撑。

图7

线粒体和铁死亡：QD同时修补了两块“短板”

在MCAO小鼠脑组织中，研究者用透射电镜观察到线粒体明显肿胀、嵴断裂，而QD治疗后线粒体形态显著改善（图8A）。与此同时，QD还降低了活性氧（ROS）和亚铁离子水平，恢复了线粒体膜电位、ATP含量和呼吸链复合体I活性，并提高了GSH/GSSG比值（图8B-I）——这些指标说明，QD既改善了线粒体功能，又抑制了铁死亡。

图8

蛋白表达变化：自噬流被重新激活

Western blot和免疫荧光结果进一步揭示，QD治疗后FUNDC1、UQCRC2、GPX4、SLC7A11、n-Nrf2和FTH1表达均显著上升，而p62和NCOA4则被下调，LC3-II/I比值也相应提高（图9、图10）。这些变化说明，QD重新激活了被缺血抑制的线粒体自噬流，同时抑制了铁蛋白自噬介导的铁释放，减少了脂质过氧化的原料供应。当研究者使用自噬抑制剂3-MA后，QD的大部分保护效应都被明显削弱，进一步证实了线粒体自噬在QD抗缺血损伤中的核心地位。

图9

细胞层面的验证：FUNDC1是绕不开的“开关”

在OGD/R处理的HT22细胞模型中，QD同样表现出浓度依赖性的保护作用——12.5—50 μg/mL的QD能显著提高细胞活力、降低LDH释放，且50 μg/mL的QD组合效果优于同等浓度的黄芪或丹参单用（图11）。接下来最关键的实验是：用siRNA敲低FUNDC1后，QD对细胞活力、LDH、线粒体功能和铁死亡指标的保护作用被大幅削弱（图12）。这相当于把“开关”关掉后，QD再怎么使劲也起不了作用，有力地证明了FUNDC1是QD发挥神经保护效应必不可少的中枢节点。

图11

图12

小结

回过头看，这项研究把传统中医“补气活血”的原则拆解成了一个可验证的科学链条：黄芪和丹参3:2配伍→五种入脑活性成分→同时作用于线粒体自噬和铁死亡通路→关键靶点FUNDC1→最终减轻脑缺血再灌注损伤。当然，这项研究也还有值得继续追问的地方。比如蛋白组学还筛出了坏死性凋亡和炎症相关通路，这些会不会也是QD的重要作用方向？FUNDC1的调控在整体动物水平上是否同样不可或缺？五种成分中究竟是哪一个贡献最大，还是非协同不可？这些问题留待后续研究解答。但无论如何，这项研究至少让我们看到，“补气活血”这四个字，在分子层面确实有着实实在在的落脚点。

参考文献：Chao Guo, Dong Xu, Zhongying Ma, Kai Gao, Wei Zhang, Yang Du, Meina Zhao, Xingru Tao, Yi Ding, Jingwen Wang,Integrating UHPLC-HRMS with SSA-BP neural network identifies optimal components of Astragali Radix‑Salviae Miltiorrhizae combination for mitigating cerebral ischemia-reperfusion injury via mitophagy and ferroptosis pathways, Phytomedicine, 2026,158658, ISSN 0944-7113,https://doi.org/10.1016/j.phymed.2026.158658.

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