深度解析医学证据，lxfs.net为你支撑决策

瘢痕疙瘩典型表现为皮肤受损后，瘢痕组织会突破原有伤口的范围边界，并且呈现出持续增生的态势，其并非单纯的外观美学问题，常伴随疼痛、瘙痒等不适症状，会对患者的日常生活质量造成显著负面影响。当前临床常用的治疗方式包括手术切除、皮质类固醇注射、放射治疗以及激光治疗等，不仅治疗效果存在明显局限，且疾病复发率较高。

造成这一临床治疗难题的核心原因在于瘢痕疙瘩本身极为复杂的发病机制尚未完全明确。近年来，随着基因组学、转录组学、代谢组学等多组学技术在该领域的应用，相关研究正不断深入探索瘢痕 疙瘩的发病本质，逐步分析其病理机制，为后续开展更具针对性的精准治疗研究提供了全新的理论支撑。

1.瘢痕疙瘩发病的核心病理生理学基础

1.1.遗传与表观遗传易感性

遗传倾向性是瘢痕疙瘩的最突出特征之一，具体体现为显著的家族聚集现象与不同种族间的发病差异。通过全基因组关联研究已筛选并识别出多个与瘢痕疙瘩发病易感性相关的基因位点，如染色体2q23、7p11的区域。这些研究结果明确证实，特定基因发生的变异在瘢痕疙瘩的疾病发生进程中起到了关键作用。不过，仅依靠遗传因素无法对瘢痕疙瘩的所有发病现象作出合理阐释。作为衔接遗传因素与环境因素的关键纽带，表观遗传学领域在近年来逐渐成为该疾病机制研究的重点方向。

表观遗传修饰在调控瘢痕疙瘩成纤维细胞(keloid  fibroblasts，KFs)出现异常生物学行为的过程中，发挥着不可替代的关键调控作用。主要包括：1)DNA甲基化：异常的DNA甲基化模式可调控P53、Fas等关键纤维化相关基因的表达水平，进而对KFs的增殖活性与凋亡过程产生直接影响，这一调控路径是瘢痕疙瘩细胞生物学行为异常的重要分子基础之一。2)组蛋白修饰：组蛋白发生的乙酰化、甲基化等化学修饰可改变染色质的空间结构状态，通过调整染色质的紧缩与松散程度，间接调控下游基因的转录启动与表达效率，最终对瘢痕疙瘩的纤维化发展进程起到关键调控作用。3)非编码RNA(non-coding RNA，ncRNAs)：长链非编码RNA(long noncoding RNA，IncRNAs)与微小RNA(microRNA，miRNAs)共同构建起复杂的分子调控网络，其中竞争性内源RNA(competing endogenousRNA，ceRNA)网络的作用尤为突出，已有研究明确证实该类网络深度参与到瘢痕疙瘩的发生启动与进展过程中。

1.2.异常的炎症微环境

持续性、低强度的慢性炎症反应是瘢痕疙瘩形成与病理状态维持的核心驱动因素。在伤口愈合进程出现异常时，巨噬细胞、肥大细胞、T淋巴细胞等多种免疫细胞会在瘢痕局部 组织内持续聚集并浸润，成为炎症反应的关键效应细胞。这些浸润的免疫细胞会大量分泌兼具促炎与促纤维化功能的细胞因子，典型代表包括转化生长因子-β(transforming growth  factor-β，TGF-β)、白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)以及肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis  factor-α，TNF-α)等。这些细胞因子能直接对KFs产生刺激，促使其增殖活性增强，并大量分泌胶原物质，同时可通过激活下游相关信号通路，构建起“炎症—纤维化”的正反馈调节循环，最终造成瘢痕疙瘩的病理进展过程持续加剧，形成难以逆转的纤维化病理状态。

2.关键信号通路的网络化调控

2.1.TGF-β/Smad信号通路

目前在瘢痕疙瘩相关信号通路研究领域，TGF-β/Smad通路的研究深度最为充分，且已被学界公认为调控瘢痕疙瘩发病进程的核心信号通路。当通路中的关键因子TGF-β1出现过度表达并被异常激活时，会通过磷酸化作用修饰下游的Smad2/3蛋白，磷酸化后的Smad2/3蛋白会进入细胞核内，进而启动下游一系列靶基因的转录程序。这一分子调控过程可导致KFs的增殖活性异常升高，同时可促使肌成纤维细胞发生异常分化，还会推动细胞外基质(extracellular matrix，ECM)成分出现爆发性合成与异常过度沉积的现象。基于TGF-β/Smad 通路在瘢痕疙瘩病理机制中的核心调控地位，该通路已成为多种潜在治疗药物(如siRNA类药物STP705)研发的主要作用靶点。

2.2.机械力传导信号通路

瘢痕疙瘩更易发生于关节、前胸等皮肤机械张力较高的区域，这一现象提示机械力在瘢痕疙瘩的发生发展中扮演关键诱发角色。近年来，相关研究的核心方向集中在细胞对这类力学信号的感知机制与响应过程。其中，YAP/TAZ信号通路作为Hippo信号通路下游的核心效应分子，已被证实是介导细胞感知机械力的主要信号传感器。当细胞受到机械张力作用时，YAP/TAZ通路被激活，促使其蛋白分子转入细胞核内，通过调控与细胞增殖、组织纤维化相关靶基因的表达发挥作用。除此之外，整合素信号通路、Rho-GTP酶家族等分子通路也在细胞外机械力信号向细胞内生化信号的转导过程中发挥作用。

2.3.炎症与其他增殖相关通路

除上述提及的信号通路外，另有多条调控炎症反应、细胞增殖及存活过程的通路，同样深度参与瘢痕疙瘩的病理发生机制：1)JAK/STAT通路：该通路的激活主要依赖IL-6等细胞因子的调控，在炎症反应与细胞增殖过程中发挥着关键性介导作用。2)PI3K/AKT/mTOR通路：作为调控细胞生长、增殖及存活的核心信号轴，其在瘢痕疙瘩病变组织中呈现异常激活状态，不仅能推动KFS的失控性增殖，还可显著抑制其凋亡过程。3)Wnt/β-catenin通路：此通路在胚胎发育及组织修复过程中具有重要调控功能，其异常激活状态与包括瘢痕疙瘩在内的多种纤维化疾病的发生形成存在密切的病理关联。4)MAPK与NF-κB通路：二者均属于经典的炎症及应激反应通路，可被多种刺激因素诱导激活。在瘢痕疙瘩的病理进展中，两条通路通过协同作用，共同构建起复杂的促炎及促纤维化信号网络。

3.新兴发病机制前沿研究

3.1.细胞代谢重编程

缺氧和“战争堡效应”目前多项研究证实，瘢痕疙瘩组织核心区域长期处于慢性缺氧的微环境中，该缺氧状态可稳定并激活缺氧诱导因子-1α(hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α)。作为调控缺氧相关病理过程的关键转录因子，HIF-1α不仅能推动血管生成(尽管新生血管常存在结构异常的问题)，还可诱导KFs发生代谢重编程，即呈现出类似肿瘤细胞的"战争堡效应"(有氧糖酵解特性)，即便处于有氧环境中，仍优先通过糖酵解途径完成能量代谢。这种特殊的代谢模式为KFs的快速增殖过程提供了必要的能量支撑与物质原料，同时，其代谢产生的乳酸等产物还可能进一步加重局部组织的炎症反应与纤维化程度。基于上述机制，以HIF-1α为靶点的干预策略或高压氧治疗手段，已成为瘢痕疙瘩治疗领域新的研究方向。

3.2.程序性细胞死亡的失衡与新模式探索

KFs的核心生物学特征之一是其具备显著的凋亡抵抗能力。瘢痕疙瘩中细胞死亡过程的调控机制远比既往认知更为复杂，除传统凋亡外，自噬、铁死亡、细胞焦亡等新型细胞死亡 方式均参与其中。自噬在瘢痕疙瘩病理进程中的作用呈现出明显的两面性。一方面，维持基础水平的自噬活性，是KFs维持自身生理稳态、保障正常功能运转的必要前提；另一方面，若自噬出现异常(如过度激活或流转受阻)，则可能为KFs的异常存活提供支持，甚至进一步推动瘢痕 组织的纤维化发展。借助mTOR抑制剂调控自噬或许对抑制瘢痕纤维化具有积极作用，但这一过程中涉及的确切分子机制，目前仍需进行深入探索。

铁死亡作为近年来细胞生物学领域备受关注的新型细胞死亡机制，其相关研究已成为热点方向。瘢痕疙瘩病变组织内的铁元素含量较高，且KFs对Erastin、RSL3等铁死亡诱导剂表现出较高的敏感性。诱导KFs发生铁死亡，有望成为瘢痕疙瘩治疗领域中一种极具应用潜力的新型干预策略。细胞焦亡作为一种由炎症小体介导的促炎性细胞死亡方式，核心特点是伴随强烈的炎症反应释放。尽管目前尚未有直接实验证据证实细胞焦亡直接参与瘢痕疙瘩的形成过程，但结合细胞焦亡的促炎效应与瘢痕疙瘩慢性炎症的病理本质，推测该机制可能在瘢痕疙瘩疾病的启动阶段及后续炎症放大过程中发挥潜在调控作用，但具体作用机制仍需进一步体内外实验验证。

3.3.细胞间通讯

外泌体的信使角色外泌体是由细胞分泌的纳米级囊泡，其在细胞间信号传递与功能调控中扮演着关键的通讯媒介角色。在瘢痕疙瘩的病理进程中，KFs所分泌的外泌体能够作用于病灶周围的正常成纤维细胞，向其传递“促纤维化”相关信号进而推动瘢痕疙瘩呈现侵袭性生长的病理特征。与之相反，来源于间充质干细胞(mesenchymal stem cells，MSCs)等细胞的外泌体，已被多项研究证实具有抗炎及抗纤维化的治疗潜力，其发挥作用的核心机制主要是通过向KFs递送特定的抗纤维化功能分子，如miR-21的拮抗物等特异性miRNA或其他调控因子，从而抑制TGF-β/Smad等与纤维化密切相关的关键信号通路活性。

4.基于发病机制的治疗策略新进展

4.1.靶向药物与RNA疗法

以TGF-β1和环氧化酶-2(cyclooxygenase-2，COX-2)为作用靶点的siRNA药物STP705已进入临床试验阶段，初步结果显示其对部分瘢痕疙瘩患者的纤维化进程与炎症反应具有一定抑制作用，但尚未形成成熟的治疗方案。此外，针对Janus激酶(Janus kinase，JAK)、YAP/TAZ等关键信号通路的小分子抑制剂，目前亦处于临床前研发阶段。

4.2.细胞与基因治疗

MSCs疗法及其衍生的外泌体凭借抗炎、抗纤维化及免疫调节的多效性生物学功能获得学界广泛关注并被视作再生医学领域极具应用前景的治疗策略。但当前研究仍停留在临床前试验或早期临床试验阶段，尚未进入大规模临床应用阶段。基因编辑技术方面，CRISPR基因编程技术虽在理论层面具备永久性修正KFs致病基因的可能性，但该技术在瘢痕疙瘩治疗中的应用尚处于初期的概念探索阶段，且面临技术和理论挑战。

4.3.新兴物理疗法

光动力疗法通过诱导细胞凋亡及铁死亡的双重作用途径，可有效清除瘢痕疙瘩中异常增殖的成纤维细胞，在前期研究中展现出较好的临床应用潜力。联合治疗策略，即整合不同作用机制的治疗方法协同应用，被学界普遍认为是未来提升瘢痕疙瘩治疗效果、降低疾病复发率的重要发展趋势。

5.总结与展望

当前对瘢痕疙瘩发病机制的认知，已从宏观表象延伸至微观的分子调控及信号网络维度。其病理本质为具有特定遗传背景的个体在皮肤受损后，受持续炎症刺激、异常机械应力环境及表观遗传调控异常的协同影响，引发成纤维细胞功能紊乱，进而通过TGF-β/Smad、JAK/STAT等核心信号通路的持续性激活，最终导致细胞外基质过度沉积，形成病理性瘢痕。

尽管当前尚未形成可彻底治愈瘢痕疙瘩的治疗方案，但对上述复杂病理机制的深度解析，已推动且持续促进一系列具有应用前景的新型靶向治疗策略的研发。随着人工智能、多组学整合分析等前沿技术在该领域的深度应用，有望实现对瘢痕疙瘩的精准预防与高效治疗。

参考文献：

1.郭怡琦,李雪丽.瘢痕疙瘩发病机制的研究进展[J/OL].中国典型病例大全.https://doi.org/10.20256/j.cnki.zgdxbl.20260623.006

2.Latoni DI, McDaniel DC, Tsao H, et al.Update on the Pathogenesis of Keloid Formation[J]. JID Innov. 2024,4(6):100299.

3.Yu H, Feng H, Zeng H, et al. Exosomes: The emerging mechanisms and potential clinical applications in dermatology[J]. Int J Biol Sci. 2024,20(5):1778-1795

4.其他参考文献(略)

阅读全文

小提示：本篇资讯仅在梅斯医学APP中开放阅读，请扫描二维码直接下载APP