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摘要

背景：无阿片类药物麻醉(OFA)可减少心脏手术后并发症，但来自大型随机试验的证据有限。

方法：我们于2021年8月至2023年12月在法国的两所大学附属三级医院进行了一项随机、对照、盲法、多中心的试验。我们招募了320名成年患者，他们在体外循环（CPB）下接受择期心脏手术。随机分入 OFA 组（n=159，静脉给予氯胺酮、地塞米松、利多卡因、硫酸镁）或阿片麻醉对照组（n=161，舒芬太尼）。主要结局指标为术后 30 天内发生的神经、呼吸、心血管、肾脏并发症和/或死亡的复合终点。

结果：320例受试者(平均年龄66.4±10.5岁；男性247例[77.2%])中，OFA组有120例(75.4%)发生了主要结局，而对照组有136例(84.5%)(RR，0.90；95%CI，0.80-0.99；P=0.049)。主要结局的脆弱性指数为1。OFA 组心血管并发症（64.2% vs 75.2%；RR 0.86；95% CI 0.74–0.99；P=0.031）和消化并发症（2.5% vs 11.2%；RR 0.22；95% CI 0.08–0.65；P=0.007）显著减少，其中术后心肌损伤（61.6% vs 72.1%）。OFA 组 30 天死亡 0 例，对照组 6 例（P=0.014）。

结论：在CPB心脏手术中，与阿片类麻醉相比，无阿片类麻醉可减少术后综合并发症。但主要结局的脆弱性指数较低，结果应视为由假说生成的，需在更大规模试验中验证。

体外循环(CPB)下心脏手术术后并发症发生率高。最近的研究表明，高达70%的心脏手术患者会发生至少一种术后并发症，影响长期预后。目前 CPB 心脏手术全球均采用阿片为基础的全麻，主要因其术中血流动力学稳定、镇痛及心脏保护作用。

然而阿片类药物有许多副作用(包括呼吸抑制、镇静、恶心呕吐、肠梗阻、尿潴留和免疫抑制)，可能增加术后的发病率，且围手术期阿片类药物使用可能增加持续性阿片类使用和成瘾风险。

无阿片类药物麻醉(OFA)是一种替代阿片类全身麻醉的方法，它联合了多种非阿片类镇痛药(利多卡因、氯胺酮、地塞米松和镁剂)。OFA在多种外科手术中已显示获益，包括改善镇痛、减少术后阿片类药物的消耗、改善呼吸功能和促进恢复。心脏手术回顾性研究表明，OFA可以提供更好的呼吸结局，更短的ICU停留，更少的阿片类药物相关副作用。此外，各药物可能提供心脏保护作用：利多卡因可以防止缺血再灌流损伤和心律失常；地塞米松抗炎；氯胺酮调节交感神经；镁剂稳定心肌膜。

我们假设体外循环心脏手术中的OFA与术后并发症的减少有关。这项研究的主要目的是评估与传统的阿片类药物麻醉相比，OFA是否可以减少体外循环心脏手术患者的术后并发症。

材料和方法

研究设计

这项随机、对照、单盲、多中心的试验于2021年8月至2023年12月在法国的两所大学附属三级医院进行。伦理委员会批准(CPP Sud Est VI,2021-000066-16)，ClinicalTrials.gov注册(NCT04886453)。所有患者都签署了书面知情同意。

受试者

纳入：成人、CPB 下择期心脏手术（瓣膜手术【主动脉、二尖瓣、三尖瓣】、冠脉搭桥手术、主动脉手术、心房粘液瘤、联合手术）。

排除：无社保；孕妇或哺乳期妇女；无法知情同意；24 h 内急诊；对局麻药或阿片类过敏；服用抗抑郁药或抗精神病药物；房室传导阻滞；长期使用阿片类药物的患者；QTc 延长；严重肝功能不全(PT<30%)；需长期氧疗的呼吸衰竭；未控制的癫痫；术前认知功能障碍；颅内高压；慢性肾功能衰竭(透析或肌酐> 200 µmol/L)；卟啉症；使用利奈唑胺；低血压（SBP<90 mmHg）。

随机和盲法

受试者按1：1的比例随机接受OFA或舒芬太尼常规麻醉。按中心和 EuroSCORE II 分层，CleanWeb™ 软件最小化法分配。仅术者麻醉医生和麻醉护士知晓分组，不参与术后管理；外科、ICU、灌注师、心内科全程盲法；患者亦盲。

干预

两组术前用药按指南调整，麻醉、CPB、术后管理标准化，仅麻醉方案不同。

OFA 组：诱导予氯胺酮 0.5 mg/kg + 地塞米松 0.1 mg/kg + 利多卡因 1.5 mg/kg + 硫酸镁 30 mg/kg；维持用 Schnider TCI 丙泊酚（效应室 2–4 μg/mL）+ 利多卡因输注（1.5 mg/kg/h 至锯胸骨，后 1 mg/kg/h 至术毕）。

对照组：舒芬太尼（Gepts 模型 TCI，效应室起始 0.5 ng/mL）+ 丙泊酚（效应室 2–4 μg/mL，Schnider 模型）；术毕停舒芬。

两组肌松：顺阿曲库铵 0.15 mg/kg 或阿曲库铵 0.4 mg/kg；BIS 目标 40–60。

高血压处理：完善的镇痛和镇静后，心动过速用艾司洛尔，心率正常用乌拉地尔/尼卡地平。

采用肺保护性通气策略。液体疗法根据国际指南进行优化。

术毕所有患者带管回 ICU，仅丙泊酚镇静至符合拔管标准。

术后标准化镇痛：对乙酰氨基酚 15 mg/kg q6h + 吗啡滴定至 VAS<3，续吗啡 PCA；补救镇痛可用酮洛芬、曲马多、奈福普（医师选择）。不允许区域麻醉。

ICU 镇静仅使用丙泊酚。

结局

主要结局：术后 30 天内至少发生以下一项（按欧洲标准定义）：

• 神经功能障碍（ICU CAM 评估谵妄 / CT 确诊卒中）

• 急性肾损伤（肌酐较基线升 ≥50% 和/或 ≥26.5 μmol/L，或尿量 <0.5 mL/kg/h × 6 h）

• 急性呼吸衰竭(无创呼吸机或高流量鼻插管、经口气管插管超过24小时或重新插管；按柏林标准定义的急性呼吸窘迫综合征)

• 心血管并发症(以正性肌力药[多巴酚丁胺、磷酸二酯酶抑制剂、肾上腺素]或机械支持[VA-ECMO、IABP]治疗定义的心源性休克、术后心肌损伤和/梗死、需要治疗的室性心律失常)

• 死亡

次要结局：上述各严重并发症分项，消化系统并发症(肠系膜缺血/缺血性结肠炎，消化道出血【呕血，黑便或直肠出血】，术后肠麻痹)，术后90天内死亡

样本量

假设对照组并发症率 60%，OFA 组绝对降低 20%，把握度 90%、α 双侧 5% → 每组 144 例；预计 10% 无效数据 → 最终 320 例（每组 160）。

统计分析

意向治疗（ITT）主分析。主要终点用 Poisson 回归+ 稳健标准误，未校正及校正中心+EuroSCORE II。主要终点数据无缺失。复合终点各成分同样分析。bootstrap（1000 次）内部验证。事后分析按 2024 EACTS 共识重新分类围术期心肌损伤；另以肌钙蛋白峰值 >200×URL 为阈值重新编码复合终点做敏感性分析；Finkelstein-Schoenfeld 法做胜率（win ratio）分层分析，分层优先级：死亡 > VA-ECMO > ARDS > 卒中 > 药物治心源性休克 > 再插管 > AKI > 肌钙蛋白>200×URL > 室性心律失常 > NIV/HFNC > 谵妄。

次要终点：连续变量 Mann-Whitney U，分类 Fisher/χ²。中期安全分析 25%/50% 入组时由独立监委会按 Peto-Haybittle（α=0.001）执行。主要终点双侧 P<0.05 显著；非复合终点次要终点事后 Bonferroni（α=0.01）。统计用 SAS 9.4 + R 4.4.2。

结果

受试者

共320例患者被随机分为OFA组159例和对照组161例。每组各1名患者取消了手术，对照组有2例，OFA组有5例偏离方案。人口基线、临床和手术特征如表1所示。

主要结局

OFA 组 120/159（75.4%）vs 对照 136/161（84.5%）发生主要终点，RR 0.90（95% CI 0.80–0.99；P=0.049），主要结局的脆弱性指数为1。

OFA组术后心血管并发症发生率更低(64.2%比75.2%；RR=0.86；95%CI为0.74-0.99；P=0.031)，术后心肌损伤/梗死的发生率更低(61.6%比72.1%，脆弱性指数为2)。神经系统并发症发生率(3.1%vs 7.5%；RR=0.42；95%CI，0.14-1.21；P=0.107)和呼吸系统并发症发生率(22.6%vs 24.2%；RR=0.93；95%CI,0.62-1.38；P=0.713)差异无统计学意义。OFA组无死亡病例，对照组有6例死亡(P=0.014)(表2)。

次要结局

与对照组相比，OFA组术后消化系统并发症的发生率也较低(2.5%vs11.2%；RR=0.22；95%CI，0.08-0.65；P=0.007)。脆弱性指数为3。90天死亡率OFA 0 vs 对照 7（4.3%，P=0.008），与对照组之间存在差异(表2，图2)。大多数归因于早期心血管原因。

术后吗啡总消耗量OFA组(17 mg[8-34])与对照组(20 mg[10-38])比较，差异无统计学意义(P=0.407)。补充镇痛两组在镇痛药类型和吗啡当量方面无显著差异。围术期对照组总吗啡当量(113 mg[83；160])高于OFA组(28 mg[8；80]，P<0.0001)。OFA组术后恶心呕吐发生率为13.3%(21例)，对照组为29.8%(48例)(P=0.027)。两组间的ICU停留(2天[1-4]vs2天[1-5]，p=0.685）和住院时间（7天[6-9]vs8天[6-10]，p=0.244)没有显著差异。

敏感性分析和胜率分析

根据2024年EACTS共识声明对围手术期心肌损伤进行重新分类，OFA组有114名患者(71.7%)出现主要复合终点，而对照组有133名患者(82.6%)(RR：0.9[0.81-0.99]，调整后P=0.035)(表3)。以肌钙蛋白>200×URL 计，OFA组有75名患者(47.2%)出现主要的复合终点，而对照组有93名患者(57.8%)(调整后RR：0.82[0.67-1.02]，调整后P=0.074)(表3)。胜率比1.27(95%CI，0.95-1.73；p=0.082)，OFA胜率44.3%，对照组胜率34.9%，平局20.8%，净胜率差异9.4%(95%CI，-2.4%-21.3%)。分层看，在全因死亡率、VA-ECMO、卒中、肌钙蛋白>200×URL、室颤/室速、无创通气/高流量鼻氧方面，OFA组更胜一筹；而在ARDS、心源性休克、再插管和急性肾损伤方面，对照更胜一筹；两组之间的谵妄几乎相同。

数据以n(%)表示。RR=相对风险；CI=可信区间；hs-TN=高敏肌钙蛋白；URL=参考上限；OFA=非阿片类药物麻醉；EACTS=欧洲胸心外科协会。对调整后的p值进行了重复性校正。对于敏感性分析，调整后的RR是在协变量调整后估计的。破折号(-)表示统计数据不适用于给定子组或分析。

安全性

研究中未发现严重不良反应。严重不良事件主要为心血管、呼吸系统和肾脏事件。

讨论

在 CPB 心脏手术中，OFA 较阿片麻醉降低术后复合并发症，但脆弱指数低。这是首个评估心脏手术 OFA 的随机研究，印证了既往观察性研究的提示。消化并发症显著降低与阿片已知副作用及利多卡因促胃肠动力保护一致；但复合终点主要由心血管并发症驱动，提示 OFA 获益可能不止于避免阿片副作用，还包括对抗 CPB 相关的缺血-再灌注损伤。

鉴于OFA是多药组合，无法确定单药贡献。利多卡因已显示出心脏、神经和消化系统对缺血再灌注损伤的保护作用。它还具有抗炎和抗心律失常的特性，这可能有助于改善结果。术中利多卡因的使用与术后较好的消化效果有关。氯胺酮还具有止痛和抗炎作用，并可能对心肌和大脑产生预适应作用，潜在地减少缺血再灌注的损害。包括地塞米松在内的皮质类固醇激素不一致地显示体外循环后全身炎症反应减轻，并可能降低心肌、脑和肠道的缺血-再灌注损伤。镁剂，特别是当与利多卡因联合使用时，已经证明了在心脏手术中预防室性心律失常的有效性，可能是通过其稳定细胞膜的作用。它还具有止痛、扩张血管和抗炎特性。本研究的发现之一是，OFA可能减轻与缺血-再灌注损伤相关的心血管并发症，尤其是围手术期心肌损伤和室性心律失常。近年来，由于围术期心肌损伤与心脏和大型非心脏手术的短期和长期发病率和死亡率密切相关，因此引起了人们的极大关注。大量文献对手术后肌钙蛋白释放的水平进行了评估。这些研究一致地发现，心肌肌钙蛋白水平升高与死亡率之间存在相关性。国际共识（EACTS 2024）已更新定义。我们的肌钙蛋白阈值敏感性分析显示方向一致。

我们没有观察到两组在神经、肾脏和呼吸系统并发症方面的显著差异。本研究这些并发症发生率低、把握度不足。此外，我们显示了较低的消化系统并发症发生率，这主要是由于术后肠麻痹的减少。这种OFA效应在腹部手术中得到了广泛的证明，手术中避免使用阿片类药物和利多卡因的使用增强了肠道运动。

优势与局限

优势：随机、多中心、评估者盲法、方案标准化、随访完整；多敏感性分析方向一致。

局限：由于舒芬太尼与利多卡因药代动力学特性不同，术中对麻醉医师设盲并不可行。但所有术中及术后照护路径均标准化，以确保其余临床医师与结局评估者对分组保持盲态。意向治疗（ITT）分析中观察到的效应在符合方案集（PP）分析中有所衰减——这一差异更可能反映把握度下降，而非真实效应消失，因为风险比（RR）在所有统计模型中保持一致。此外，次要终点（尤其是心血管与消化并发症）在两组分析中均保持组间差异。

使用复合终点虽提升了统计把握度，但可能掩盖单个并发症的效应。鉴于术后心肌损伤在复合终点中权重较大，且其评估定义可被质疑，有人可能质疑将其纳入复合终点的决策。然而在心脏与非心脏手术中，围术期心肌损伤始终是重要的并发症，与短/长期发病及死亡一致相关。基于其临床重要性，相关研究日益增多，欧洲心胸外科协会（EACTS）近期专家共识进一步强化了它的相关性。我们以不同阈值对围术期心肌损伤做敏感性分析，显示复合终点整体发生率降低；虽然在较高阈值下因事件数相对样本量减小而失去统计学显著性，但治疗效应的方向与幅度保持一致，这一点也被胜率分析佐证。

另一讨论点是主要复合终点脆弱性指数仅为 1，意味着仅需 1 例患者的结局变化即可使结果失去显著性。但几点因素可缓和这一顾虑：首先，本研究高事件率反而可能低估了脆弱程度——高事件率下脆弱指数在数学上往往被压低；且该值与麻醉学 RCT 报道范围（1–7）一致。其次，OFA 效应的方向与幅度在所有预设敏感性分析（PP、bootstrap 验证、敏感性分析、胜率分析）中均一致。第三，关键次要终点（心血管、消化并发症）的脆弱性指数更高。

综上，鉴于主要发现的统计脆弱性，这些结果应视为假说生成性，对于临床严重的终点，有必要进行足够有力的验证性试验，以确定明确的临床益处。

临床实践意义

到目前为止，舒芬太尼和芬太尼仍然是心脏手术中使用最广泛的两种阿片类药物，具有非常相似的药理学特征。除了对700多名OFA患者进行的回顾性研究外，我们的团队已经在临床结果方面证明了OFA的可行性和安全性。OFA 可能更适合高危而非低危心脏手术人群。与短效阿片（瑞芬太尼，已有体外心肌保护证据）的比较仍是待研究。本方案可推广至成人择期 CPB 心脏手术（瓣膜/搭桥/主动脉/联合）。这项研究中使用的多模式方法易实施。进一步的研究应该确定最优的OFA方案，以及与短效阿片类药物相比较的临床益处。

结论

在体外循环心脏手术中，无阿片类药物麻醉与阿片类药物麻醉相比，术后复合并发症的发生率较低，但脆弱性指数低。不同肌钙蛋白阈值的敏感性分析显示效应方向和幅度一致，虽高阈值下失统计显著性。获益主要由心血管和消化维度驱动。结果应视为假说生成，有必要进行足够有力的验证性试验，以确定明确的临床益处。

醉仁心胸 评述

OFACAR 试验与心脏手术无阿片麻醉的"破冰"意义

Guinot 等发表在 Anesthesiology的 OFACAR 试验是全球首个评估 CPB 下心脏手术无阿片麻醉（OFA）的 RCT，320 例、多中心、评估者盲法，在"心脏手术必须阿片打底"这一延续数十年的教条上撬开了一道缝。

值得肯定的突破有三层。一是可行性：OFA 组（氯胺酮+地塞米松+利多卡因+镁剂+丙泊酚）并未出现不可控的术中血流动力学灾难，术者盲虽无法做到，但 ICU 与评估链盲法保住了。二是信号方向：复合终点 75.4% vs 84.5%（P=0.049）虽差异显著，但驱动项——心血管并发症（尤围术期心肌损伤 61.6% vs 72.1%）和消化并发症（2.5% vs 11.2%，肠麻痹为主）——与四药各自的抗缺血-再灌注、抗炎、膜稳定、促肠动力机制能对上，提示 OFA 获益不止是"躲开阿片副作用"，可能有主动器官保护作用。三是 30 天/90 天死亡 OFA 组均为 0（对照 6/7 例），虽样本小不宜过度解读，但方向与腹部外科 OFA 循证是一致的。

但要泼的冷水也很明确。主要终点脆弱性指数 FI=1——换 1 个患者结局结果就不显著，作者自己也承认"假说生成"。高事件率（>75%）下 FI 被数学压低是事实，但麻醉 RCT 的 FI 普遍 1–7 也是事实，不能单靠"大家都脆"就过关。另外复合终点里"心肌损伤"权重过大（用 hs-Tn 定义，EACTS 2024 重分类后仍显著但肌钙蛋白>200×URL 阈值下 P 滑到 0.074），敏感人群筛选、是否与舒芬太尼本身剂量/类型有关（瑞芬太尼有体外心肌保护证据，本研究未比），都是悬点。

临床落地的判断：CPB 下心脏手术 OFA 不是噱头，但现阶段更像是"高危人群可试、低危别乱上"——EuroSCORE II 偏高、担心阿片相关肠麻痹/谵妄/呼吸抑制的患者可能最获益。确认性试验若能把主要终点换成"硬临床事件"（非单纯肌钙蛋白升高）+ 样本量给足，结论才敢写进指南。与短效阿片（瑞芬太尼）的比较，是下一个必答题。

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