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结核病仍是HIV感染者死亡的重要原因，晚期HIV病患者尤其容易发生结核病、结核相关死亡以及免疫重建炎症综合征（IRIS）。隐球菌性脑膜炎是晚期HIV病最严重的机会性感染之一，患者通常CD4+T细胞计数极低，出院后短期死亡率高，同时也处于活动性结核或潜伏结核再激活的高风险状态。

结核预防治疗（tuberculosis preventive therapy，TPT）已被证实可减少HIV感染者发生结核病及相关死亡，但在晚期HIV病和住院患者中的覆盖率仍然不足。1个月每日利福喷丁联合异烟肼方案（1HP）疗程短、完成时间快，有望减少失访、药物负担和长期依从性问题。

发表于《Lancet HIV》的IMPROVE研究，针对晚期HIV病合并隐球菌性脑膜炎的住院成人患者，比较住院期间启动1HP与常规门诊第6周启动1HP的可行性和安全性，旨在回答：在排除活动性结核后，能否把结核预防治疗提前到出院前启动。

研究方法

研究对象及设计：这是一项在乌干达3家三级转诊医院开展的III期、开放标签、随机、非劣效策略试验。研究纳入因晚期HIV病并接受隐球菌性脑膜炎治疗的住院成人患者。所有潜在受试者均在住院期间接受活动性结核筛查，包括尿TB-LAM、尿Xpert MTB/RIF Ultra、分枝杆菌血培养和胸部影像学检查，必要时进一步进行痰液或脑脊液Xpert检测及其他影像学评估。存在活动性结核、活动性乙肝、明显肝功能异常、妊娠或哺乳、慢性肝病、利福霉素或异烟肼禁忌证者被排除。

符合条件者按1:1随机分配至两组：住院启动1HP组在出院前启动1个月每日利福喷丁联合异烟肼治疗；门诊启动1HP组则在隐球菌性脑膜炎诊断后第6周于门诊启动1HP。1HP方案为利福喷丁600mg每日一次联合异烟肼300mg每日一次，连续28天，同时补充吡哆醇25mg/日。两组首剂均在医疗机构内直接观察服用，随后自行服药。ART根据乌干达国家指南通常在隐球菌性脑膜炎诊断后第4-6周启动、重新启动或调整。

主要终点为隐球菌性脑膜炎诊断后18周时“无结核病生存并完成1HP治疗”，即患者需同时满足完成1HP、未发生结核病且仍存活。非劣效界值预设为15个百分点。次要终点包括1HP完成率、连续停药≥5天、3级及以上或严重不良事件、药物性肝损伤、18周全因生存以及随访期间新发结核病。

Figure 1：研究流程图

研究结果

研究对象：2022年1月至2024年11月，研究共筛查419例成人，205例完成随机分组并进入意向性治疗分析。其中住院启动1HP组103例，门诊启动1HP组102例。研究对象免疫抑制程度很重，住院启动组和门诊启动组基线中位CD4+T细胞计数分别为18cells/μL和28cells/μL；入组时正在接受ART的比例分别为18.4%和27.4%。两组均无失访。

Table 1：基线特征表

住院启动1HP达到非劣效标准：主要调整后意向性治疗分析显示，住院启动1HP组72/103例（69.9%）达到18周无结核病生存并完成1HP治疗，门诊启动1HP组63/102例（61.8%）达到该终点；调整后风险差为7.1%（90%CI：-3.8%至17.9%）。置信区间下限高于预设的-15%非劣效界值，说明住院期间启动1HP不劣于门诊第6周启动1HP。

Figure 2a：主要终点非劣效分析

治疗启动和完成情况：住院启动组所有受试者均按计划启动1HP，而门诊启动组有21/102例（20.6%）从未启动1HP。1HP治疗完成率在住院启动组为78/103例（75.7%），在门诊启动组为67/102例（65.7%），风险差为9.7%（95%CI：-2.4%至21.8%）。门诊组未能启动1HP的常见原因包括计划启动前已诊断活动性结核、死亡、受试者拒绝启动以及已改用其他结核预防方案。

结核病和生存结局：随访至18周，共报告21例结核病诊断。住院启动1HP组结核病诊断比例为8/103例（7.8%），门诊启动1HP组为13/102例（12.8%），风险差为-5.4%（95%CI：-13.4%至2.6%）。18周生存率两组相似，分别为82.5%和82.3%。虽然研究并非为比较结核发生率或死亡率而设计，但结核诊断在住院启动组数值上较少，提示早期完成TPT可能对减少部分结核相关事件具有潜在价值。

Table 2：主要和次要终点结果表

安全性总体可接受：两组3级及以上或严重不良事件比例相近，住院启动组为57/103例（55.3%），门诊启动组为59/102例（57.8%）。药物性肝损伤在安全人群中分别为9.7%和8.6%，未显示住院期间启动1HP增加肝毒性风险。严重不良事件在住院启动组为22/103例（21.4%），门诊启动组为32/102例（31.1%）。在至少服用过一次1HP的患者中，4级贫血在门诊启动组更常见（8.6% vs 1.9%）。总体来看，在排除活动性结核和明确用药禁忌后，住院启动1HP未显示额外安全性负担。

Table 3：3/4级实验室和临床不良事件表（第1部分）

Table 3：3/4级实验室和临床不良事件表（第2部分）

Figure 2b：亚组分析和敏感性分析

研究结论

在晚期HIV病合并隐球菌性脑膜炎的住院成人患者中，经系统筛查排除活动性结核后，出院前启动1个月每日利福喷丁联合异烟肼结核预防治疗，并不劣于第6周门诊启动1HP。两种策略在18周时实现“患者存活、未发生结核病并完成1HP治疗”这一复合结局方面效果相当，且研究未显示住院启动1HP会增加3级及以上不良事件、严重不良事件或药物性肝损伤风险。

这项研究提示，1HP不必局限于传统门诊场景。对于晚期HIV病住院患者，住院期间可能是一个重要的“窗口期”：患者已经重新接触医疗系统，活动性结核可以被系统筛查，临床团队也能在出院前完成TPT启动和用药教育。相比等待门诊随访后再启动，住院启动有助于减少预防治疗链条中的脱落。

与SaDAPT研究的联动

IMPROVE研究可以和SaDAPT研究形成非常清晰的主题联动。SaDAPT关注的是伴有结核症状的HIV感染者，在没有中枢神经系统感染表现且不需要住院的基层医疗场景中，能否不等待结核检查结果而同日启动ART；IMPROVE则关注更危重的人群，即晚期HIV病合并隐球菌性脑膜炎住院患者，在ART通常需要延迟启动的情况下，能否先在住院期间启动短程结核预防治疗。

两篇研究的共同核心不是简单强调“越早越好”，而是围绕HIV合并结核风险患者的治疗启动时机进行精细化分层：SaDAPT说明，在排除中枢神经系统感染和严重病情后，一般结核症状不应机械性阻碍ART启动；IMPROVE则说明，在隐球菌性脑膜炎这类需要谨慎延迟ART的特殊晚期HIV病人群中，经过充分排除活动性结核后，TPT可以前移至住院出院前启动。

思考

IMPROVE研究把结核预防治疗从“门诊随访后再启动”的传统路径，前移到“住院期间出院前启动”的整合管理模式。对于晚期HIV病患者，尤其是合并隐球菌性脑膜炎者，出院后失访、死亡和再次住院风险都很高。如果等到第6周门诊再启动1HP，一部分患者可能在启动前已经死亡、诊断活动性结核或脱离治疗链条。住院启动策略可以在患者仍处于医疗系统内时完成预防治疗启动，具有较强的公共卫生和实施价值。

但这项研究也不能被简单解读为所有晚期HIV病住院患者都应立即启动1HP。研究入组前进行了较为系统的活动性结核筛查，包括尿TB-LAM、尿Xpert、分枝杆菌血培养和胸部影像学等，这在真实基层资源有限环境中未必都能实现。因此，推广住院启动1HP时，关键前提仍是尽可能排除活动性结核，并识别肝病、乙肝、妊娠、严重药物相互作用等禁忌证。

此外，即使住院启动1HP可行且安全，研究对象18周死亡率仍接近18%，提示单一TPT策略无法完全改变晚期HIV病合并隐球菌性脑膜炎患者的高死亡风险。未来更重要的方向可能是建立晚期HIV病“一站式”整合管理包，包括隐球菌脑膜炎规范抗真菌治疗、结核系统筛查、结核预防治疗、抗逆转录病毒治疗启动时机管理、营养支持、出院后强化随访以及其他机会感染的预防和早期识别。

总体而言，IMPROVE研究为晚期HIV病住院患者的结核预防治疗提供了重要随机临床证据。与SaDAPT研究合并理解，可以帮助我们从更宽的角度认识HIV合并结核风险患者的治疗时机优化：不是一味提前，也不是机械等待，而是在明确禁忌、分层风险和保障随访的基础上，尽量把关键干预前移到患者最容易接触医疗系统的时间点。

文献索引

Ellis J, Hale G, Nsangi LJ, et al. Inpatient initiation of tuberculosis preventive therapy with one month of isoniazid and rifapentine for adults with advanced HIV disease and cryptococcal meningitis: the IMPROVE non-inferiority randomised controlled trial. Lancet HIV. 2026;13(3):e153-e162. doi:10.1016/S2352-3018(25)00246-2.

Gerber F, Semphere R, Lukau B, et al. Same-day versus rapid ART initiation in people with HIV and symptoms of tuberculosis (SaDAPT): a randomised, non-inferiority trial in Lesotho and Malawi. Lancet HIV. 2026;13(4):e225-e234. doi:10.1016/S2352-3018(25)00276-0.

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