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前言：近日，第十九届肝脏疾病临床学术大会隆重召开。在终末期肝病创新细胞药物与药械组合产品研发专题环节，由河北医科大学第三医院南月敏教授主持，重庆医科大学附属第二医院陈金军教授作《LLV应对策略与双抗协同应用临床价值探讨》的专题报告，系统阐述了低病毒血症（LLV）的临床风险、现有应对策略以及“抗病毒+抗纤维化”双抗协同治疗的最新循证证据，为临床优化慢乙肝患者长期管理提供了新思路。肝胆相照平台特将精彩内容整理，以飨读者。
一、LLV：抗病毒治疗下的"隐形威胁"，发生率不容忽视
陈金军教授指出，尽管恩替卡韦（ETV）、替诺福韦（TDF）、丙酚替诺福韦（TAF）等一线核苷（酸）类似物（NAs）治疗48周后，可使大部分慢乙肝（CHB）患者实现HBV DNA深度抑制，但LLV的发生率依然不容乐观。
日韩研究显示，NAs治疗后LLV发生率为7.4%～26.8%（图1）；我国重庆医科大学附属第二医院一项纳入1043例患者、中位随访100周的真实世界研究表明，即使经过100周一线抗病毒治疗，LLV发生率仍高达28%～35%（图2）。
图1
图2
根据《慢性乙型肝炎防治指南（2022年版）》，接受ETV、TDF、TAF或TMF且依从性良好的CHB患者，治疗48周及以上，若仍可检测到HBV DNA，但<2000IU/mL者定义为低病毒血症。
二、LLV危害远超预期：肝纤维化进展与肝癌风险双升
陈金军教授强调，LLV绝非"安全地带"，其临床危害主要体现在四个方面：
危害 | 关键证据 |
肝纤维化继续进展 | 22家中心111例患者前瞻性研究显示，不同类型LLV均导致肝纤维化消退受阻，尤其当HBV DNA＞50IU/mL且多次出现时，与纤维化消退受阻呈显著相关性。
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肝硬化风险增加 | 一项纵向研究发现，近30%的ETV治疗患者在78周后仍可检测到低水平HBV DNA，纤维化进展组的HBV DNA不可检测率始终偏低。
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肝细胞癌（HCC）风险增加 | 韩国875例患者回顾性队列研究表明，LLV患者HCC发生率（23.4%）显著高于完全病毒学应答（MVR）患者（10.3%），P=0.015；在肝硬化亚组中差异更为显著（P=0.002）。
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病毒耐药率增加 | Wong GL等研究证实LLV可增加耐药发生风险。 |
三、指南怎么说？LLV管理策略逐步明确
陈金军教授梳理了三大权威指南对LLV的管理建议指出，2017版EASL指南未明确指出对LLV的管理，2018版AASLD指南及2022版中国CHB防治指南将LLV管理并到CHB管理中，均指出在单药治疗后，若患者HBV DNA在LLV范围内，可采用维持单药治疗、换药治疗、联合治疗。
图3
四、单药调整够不够？双抗协同才是"破局之道"
一项纳入197例ETV或TDF经治LLV患者的研究将患者分为三组：A组：ETV/TDF单药维持；B组：换用TAF；C组：ETV/TDF联合Peg-IFNα-2b。结果显示，不同转换治疗策略效果有差异，TAF替换治疗或ETV/TDF联合长效干扰素治疗，相较于ETV/TDF单药维持，能更有效改善疗效、降低肝硬化值（图4）。
图4
然而，另一项纳入307例患者的回顾性研究发现，即便经过48周调整治疗，LLV组患者的FIB-4≥3.25比例较治疗前反而升高，肝纤维化进展比例仍显著高于完全病毒学应答（CVR）组（P=0.001）（图5）。
图5
这一结果提示：单纯调整抗病毒方案仍不足以完全阻断LLV患者的疾病进展，联合抗纤维化治疗势在必行。
五、双抗协同——抗病毒+抗纤维化，1+1＞2
陈金军教授重点介绍了基于扶正化瘀（FZHY）的“双抗”治疗策略，并展示了多项高级别循证证据：
1. 双抗逆转肝纤维化优势明确
谢青/徐列明教授团队双中心RCT研究：扶正化瘀联合ETV治疗48周，在Ishak≥3的慢乙肝肝纤维化患者中，坏死炎症改善率和纤维化逆转率均显著优于ETV单药（P<0.05）（图6）。
图6
2. 双优有效逆转乙肝肝硬化
十二五重大专项RCT（322例初治肝硬化患者）：FZHY+ETV较ETV单药提高肝硬化逆转率14.6%（FZHY+ETV组64.6% vs ETV组50.0%，P<0.05）（图7左）。
单臂试验（251例ETV治疗2年后仍有晚期纤维化患者）：加用FZHY 48周后，56%患者出现纤维化逆转，比历史对照高15%（图7右）。
图7
3. 双抗降低HCC及失代偿事件发生风险
多中心回顾性队列研究（910例慢乙肝代偿期肝硬化患者）：扶正化瘀联合ETV治疗显著降低乙肝肝硬化代偿期患者肝癌和失代偿事件的发生。
首都医科大学附属北京地坛医院回顾性队列研究（842例慢乙肝代偿期/失代偿期肝硬化患者）：扶正化瘀联合抗病毒治疗显著降低乙肝肝硬化代偿与失代偿人群肝癌发生风险56.9%。
图8
陈金军教授总结时表示，抗病毒治疗除了病毒抑制外，还能抑制炎症，间接地缓解肝纤维化，抗肝纤维化治疗可直接作用于肝纤维化的多个靶点，二者协同可更有效改善临床预后，阻止肝脏疾病进展为终末期肝病。
大咖观点
南月敏教授在主持总结中高度评价了本报告的临床指导意义，指出：在慢乙肝的临床管理中，抗病毒治疗是基础，但真正能救治患者、减少终末期肝病带来的肝癌及失代偿并发症的关键，在于纤维化的逆转——尤其是肝硬化乃至肝功能失代偿的逆转。在抗肝纤维化领域，扶正化瘀作为经典中成药，多年来已在临床广泛应用，积累了极为深厚的循证基础——从组方与拆方研究，到主要活性成分的深入解析，甚至针对肝脏精准细胞活性的专项研究，从分子水平、细胞水平、动物实验到大规模临床研究，证据链条完整而充分。更为重要的是，扶正化瘀已获得多项国家级指南的推荐，这充分说明其临床价值得到了权威认可。
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