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导读

肾透明细胞癌（ccRCC）是最常见的肾癌类型，其发生常始于VHL肿瘤抑制基因失活，导致缺氧诱导因子HIF-2α在常氧下异常积累并驱动肿瘤生长。肾癌常伴随多种副肿瘤综合征，其中恶病质尤为棘手，高达35%的患者会出现此症，严重影响生活质量与治疗耐受，占癌症相关死亡的约20%。高钙血症亦是常见并发症。尽管甲状旁腺激素相关蛋白（PTHrP）已知与部分癌症的恶病质相关，但在ccRCC中的上游调控机制及治疗策略尚不明确。

本研究整合临床前模型与临床样本，系统阐明了HIF2-PTHrP轴的致病机制。研究者利用OSRC-2细胞异种移植模型发现，HIF2抑制剂PT2399可快速逆转已发生的恶病质、延长生存，且短期内肿瘤并未缩小，提示该效应是代谢改善而非肿瘤细胞死亡所致。通过BirA-ER生物素标记结合定量质谱，团队筛选出PTHrP为OSRC-2特异性高分泌且对HIF2抑制敏感的因子。多组学验证显示，HIF-2α直接结合于PTHLH基因座，在转录和翻译层面调控其表达。功能实验证实：敲除PTHLH可完全消除恶病质与高钙血症；而在通常不引起恶病质的786-O细胞中过表达PTHLH，则足以诱发上述表型。值得注意的是，使用双膦酸盐纠正高钙血症后恶病质并未缓解，说明PTHrP通过脂肪组织"棕色化"等机制直接驱动消耗。

临床观察到HIF-2α抑制剂贝组替凡（belzutifan）治疗1个月即可显著降低患者血浆PTHrP和校正钙水平、增加BMI，而免疫检查点抑制剂或VEGF TKI无此效应。NKT2152的I期临床试验进一步验证，基线PTHrP最高的患者体重增加和血钙改善最为显著，且部分获益者并无客观肿瘤缓解。该研究确立了HIF2-PTHrP轴是ccRCC副肿瘤综合征的核心驱动，为HIF2抑制剂用于癌症恶病质的对症治疗提供了重要依据，并提示血浆PTHrP可作为药效学生物标志物指导临床用药（Nat Med. 2026 Jan;32(1):245-257. doi: 10.1038/s41591-025-04054-2).