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药物成瘾一直是全球关注的重要科学问题，危害着人类健康和社会稳定。长久以来，可卡因等药物成瘾的机制研究主要聚焦于神经元及神经环路的功能变化。星形胶质细胞作为中枢神经系统中最丰富的胶质细胞，在调控突触传递、突触可塑性和脑血流中发挥关键作用。然而，最近的研究工作表明星形胶质细胞也能被神经元调控，形成复杂的“神经元-星形胶质细胞”互作调控网络。因此，星形胶质细胞是否、如何参与药物成瘾过程知之甚少，是该领域的核心基础科学问题。
2026年5月8日，北京大学未来技术学院周专教授团队与中国科学院遗传与发育生物学研究所祝飞鹏博士合作，在 Molecular Psychiatry 杂志上发表题为“Cocaine facilitates Ca²⁺ fluctuations in prefrontal cortex astrocytes via norepinephrine transmission in awake mice”的研究论文。该研究利用清醒小鼠双光子Ca²⁺成像结合光/化学遗传学技术，首次发现可卡因诱导前额叶星形胶质细胞产生同步化、大范围的、持久的Ca²⁺信号，而超活化的星形胶质细胞通过抑制神经元活动抑制行为敏化，并解析了该过程的“LC-NE → 星形胶质细胞α1受体 → IP₃R2”信号轴分子机制，从而首次揭示了星形胶质细胞所介导的内源性刹车机制。
1 可卡因诱导FrA星形胶质细胞产生同步化、持久Ca²⁺信号
为实现清醒状态下星形胶质细胞Ca²⁺活动的实时监测，研究团队在FrA区表达星形胶质细胞特异性钙探针GCaMP6f，通过透明颅窗对清醒小鼠进行双光子成像。结果显示，生理剂量可卡因（10 mg/kg, i.p.）注射后，星形胶质细胞的胞体和分枝均产生活跃的Ca²⁺事件响应。其中胞体钙信号发生频率升至基线的3.5倍，单个钙活动的振幅增加2.6倍，整体响应比例高达88%（图1A-G）；且原本随机的局部微域Ca²⁺事件在分枝中大幅增加，范围扩展至整个分支（图1 H-I）。
图1 清醒小鼠双光子成像揭示可卡因诱发FrA星形胶质细胞Ca²⁺活动
2 可卡因通过增强蓝斑（LC）的去甲肾上腺素（NE）释放发挥作用
首先，在体外培养的原代星形胶质细胞中，直接给予NE而非可卡因或多巴胺会引发细胞Ca²⁺反应，证明可卡因并非直接作用于胶质细胞（图2A-B）。进一步使用ProCFE微碳纤维电极实时检测前额叶脑区NE浓度发现，可卡因注射后NE浓度急剧升高至基线~250%（图2C-D）。最后，反向干预——特异性损毁投射至FrA区域的LC-NE神经末梢，可显著消除可卡因引发的星形胶质细胞钙活动响应（图2H-M），从而在环路层面验证了LC-NE末梢的必要性。综上，正反双向证据共同确立了“可卡因→LC-NE末梢→NE释放→星形胶质细胞钙响应”的因果关系。
图2 可卡因通过增强蓝斑（LC）去甲肾上腺素（NE）释放作用于星型胶质钙活动
为证明 LC 至FrA的投射环路是介导可卡因效应的必要通路，研究团队进行了环路特异性操控。首先，借助光遗传学选择性激活LC神经元，可在FrA区域观测到星形胶质细胞产生与可卡因一致的 Ca²⁺ 超活化（图3A-C）；反之，化学遗传学抑制LC神经元则可完全阻断可卡因引起的星形胶质细胞Ca²⁺活动（图3E-I）。
图3 . LCNE–FrA环路介导可卡因诱导的星形胶质细胞 Ca²⁺ 信号
3 星形胶质细胞α1肾上腺素能受体介导可卡因诱导的Ca²⁺信号
在体水平，使用α1受体拮抗剂哌唑嗪（prazosin）显著阻断可卡因诱导的星形胶质细胞Ca²⁺信号（图4A-F）。原位脑片中，α1受体激动剂去甲肾上腺素可直接模拟可卡因效应，且该效应同样被哌唑嗪阻断（图4G）。此外，研究团队构建了星形胶质细胞特异性α1受体敲除小鼠（α1AR-cKO），在该小鼠中可卡因无法引起FrA星形胶质细胞胞体的Ca²⁺升高，而分枝Ca²⁺活动不受影响，暗示胞体与分枝对可卡因的钙活动响应具有不同机制（图4K-M）。上述结果确立了星形胶质细胞α1受体是介导可卡因效应的必要受体。
图4 星形胶质细胞α1受体介导可卡因诱导的Ca²⁺信号
为对钙信号进行机制拆分，研究团队使用IP₃R2全敲小鼠（IP₃R2⁻/⁻），结合去除胞外钙（零钙人工脑脊液局部灌流）实验。结果显示：胞体Ca²⁺信号在IP₃R2敲除后完全消失，而去除胞外钙无显著影响，说明胞体依赖IP₃R2介导的胞内钙库释放（图4A-B）。分枝Ca²⁺事件在IP₃R2敲除后仍保留约80%，但去除胞外钙后几乎完全消失，说明分枝依赖胞外钙内流（图4C-D），提示可卡因诱导的Ca²⁺信号胞体依赖IP₃R2胞内钙库，分枝依赖胞外钙内流
图5 星形胶质细胞胞体与分枝具有不同的Ca²⁺来源
4 星形胶质细胞Ca²⁺超活化（cGCa）负向调控FrA神经元活动及可卡因运动敏化
为进一步探索可卡因诱发的星形胶质细胞钙活动对皮层神经元及药物成瘾行为的影响，研究团队通过遗传学手段阻断星形胶质细胞的Ca²⁺信号（IP₃R2敲除或α1AR-cKO），通过双光子观察FrA神经元活动及可卡因诱导的小鼠自由运动敏化行为。双光子Ca²⁺成像记录神经元显示：在野生型小鼠中，可卡因显著抑制FrA神经元活动；而在Ip3r2⁻/⁻小鼠（阻断胞体钙释放）中，该抑制作用消失（图6A–E）。行为学上，Ip3r2⁻/⁻小鼠对可卡因的运动敏化反应显著增强（图6F）。使用星形胶质细胞特异性α1AR敲除（α1AR-cKO）小鼠重复实验，得到一致结果：神经元抑制被部分逆转，运动敏化进一步加重（图6G–L）。综上，星形胶质细胞通过抑制FrA神经元活动，对可卡因诱导的运动敏化发挥保护性的负调控作用。
图6 星形胶质细胞负向调控可卡因诱导的运动敏化
总结
本研究首次在清醒动物上发现成瘾药物可卡因对星形胶质细胞Ca²⁺信号的动态调控，并阐明了一条全新的药物成瘾的“神经-胶质-行为”信号轴：可卡因 → LC-NE神经元（促进释放+阻断回收）→ 细胞外NE浓度↑250% → 星形胶质细胞α1受体 →IP₃R2依赖的胞内钙库释放→ 星形胶质细胞超活化 → 抑制FrA神经元活动 → 负向调控可卡因诱导的运动敏化（图7）。该研究首次突破成瘾研究“神经元中心论”的传统框架，发现星形胶质细胞不是被动旁观者，而是药物成瘾过程中主动的内源性刹车系统，不仅拓展了星形胶质细胞的生理功能，还为药物成瘾的干预提供了新靶点与新思路。
图7 可卡因诱导前额叶星形胶质细胞Ca²⁺信号的机制模型
北京大学孙素华博士（现清华大学博士后）、吴曦博士（现南佛罗里达大学博士后）、高敏博士（现斯坦福大学博士后）、李杰博士（现约翰-霍普金斯研究所博士后）为共同第一作者。北京大学未来技术学院周专教授、中国科学院遗传与发育生物学研究所祝飞鹏博士为共同通讯作者。本研究获得国家自然科学基金、国家重点研发计划、2030脑计划、科技部国家基础研究计划（“973”计划），以及陕西省自然科学基金等经费赞助。
参考文献
https://doi.org/10.1038/s41380-026-03582-8
文章中图片均来自于原文