不适合强化化疗或对强化化疗有耐药性的急性髓性白血病 (AML) 患者通常使用 DNA 甲基转移酶抑制剂 (DNMTi) 治疗。新的药物联合方案或可增加疗效。除了使 CpG 岛基因启动子区域去甲基化，DNMTi 还可增强 PARP1 的招募和与染色质的紧密结合，从而阻断 PARP 介导的 DNA 修复，进而下调同源重组 (HR) DNA 修复，最终增加肿瘤细胞对 PARP 抑制剂（PARPi）的敏感性。

Maria 等研究人员既往已在体内外证实了 DNMTi 和 PARPi 联合使用在 AML 中的效果。在本研究中，Maria 等研究人员在复发性或难治性 AML 患者中探索了 DNMTi 地西他滨和 PARPi 他唑帕尼联合使用时推荐的2期剂量，以及初始活性和安全性。

剂量递增方案

招募了年满 18 岁的明确诊断的经既往治疗后进展或难治性的、且对强化化疗不耐受或不敏感的 AML 患者。28天为一疗程，每疗程连续5-10天予以地西他滨，每疗程的第1天予以他唑帕尼。并在第1天（预处理）、第5天和第8天进行药效学分析。

共招募了 25 位患者，其中 22 位既往接受过 DNMTi 治疗。受试患者被分成了 7 个队列，采用剂量递增的3+3设计。推荐的 2 期两联合剂量方案是：连续予以地西他滨（20 mg/m2）5-10天+每疗程的第 1 天予以他唑帕尼（1 mg），28天为一疗程。

非血液学副作用

3-5级的副反应有发热（19例）和肺部感染（15例）。两位患者（8%）获得了细胞计数不完全恢复的完全缓解，另有三位患者的血液学有所改善。

所有患者的治疗反应

药效学分析证实了预期的 DNA 去甲基化、染色质 PARP 捕获增加、γH2AX 位点增多和缓解者的 HR 活性降低。与20 mg/m2地西他滨联合使用时，γH2AX 位点随着他唑帕尼剂量的增加而增多。

综上，地西他滨/他唑帕尼联合使用在复发性/难治性 AML 患者中的耐受性良好，而且有初步的抗肿瘤活性，值得进一步研究。

原始出处：

Maria R. Baer, et al. Phase I Clinical Trial of DNA Methyltransferase Inhibitor Decitabine and PARP Inhibitor Talazoparib Combination Therapy in Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia. Clin Cancer Res (2022). https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-21-3729

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