咖啡，是全世界范围内最受欢迎的饮料（之一），80%的成年人每天至少饮用一种含咖啡因的饮料。据统计，全世界每年咖啡消费超过90亿公斤。

过去的多项研究还表明，定期喝咖啡可以带来很多健康益处，与肝癌等多种癌症的发病风险降低有关，还与多种慢性疾病风险降低有关。

咖啡含有大量的咖啡因，因此许多人通过喝咖啡来提神和提高工作效率。还有一些大规模研究表明，常喝咖啡和茶的人，因摄入较多的咖啡因而导致心血管疾病风险降低，也就是说咖啡因对心血管系统具有保护作用，但直到现在，背后具体的原因仍不十分清楚。

近日，加拿大麦克马斯特大学的研究人员在 Nature 子刊 Nature Communications 期刊发表了题为：Caffeine blocks SREBP2-induced hepatic PCSK9 expression to enhance LDLR-mediated cholesterol clearance 的研究论文。

该研究发现并证实咖啡因能够增加肝细胞内质网钙离子水平，从而阻断了 SREBP2 的激活，进而降低 PCSK9 表达水平，增加低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，促进低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）的清除。

这一发现为咖啡因对心血管的保护作用提供了一个潜在机制，也有助于开发预防和治疗心血管疾病和其他代谢疾病的药物。

低密度脂蛋白胆固醇（LDLc），当其过量时会积存在动脉壁上，容易引起动脉硬化等心血管疾病。因此低密度脂蛋白胆固醇也被称为“坏胆固醇”。

而 PCSK9 基因表达的 PSCK9 蛋白，能够结合并降解肝脏细胞中的低密度脂蛋白受体（LDLR），从而升高血液中的低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）水平。因此，抑制 PCSK9 基因的表达或抑制 PCSK9 蛋白与 LDLR 的结合，就能降低 LDLc 水平，从而预防心血管疾病的发生。

目前已经有小分子药物、单抗类药物和siRNA药物，通过靶向 PCSK9 来实现降血脂，预防和治疗心血管疾病。也有研究使用基因编辑技术直接修改 PCSK9 基因以实现一劳永逸的预防心血管疾病。

在这项研究中，研究团队发现，摄入咖啡因与血液中 PCSK9 水平降低和肝脏细胞中 LDLR 水平增加有关。并在一组健康人类志愿者中验证了咖啡因对 PCSK9 的降低作用。

进一步机制研究显示，咖啡因增加了肝细胞内质网钙离子水平，从而阻断了 SREBP2 的激活，进而降低了 PCSK9 表达水平，增加了低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，促进了低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）的清除。

此外，研究团队还开发了几种咖啡因衍生物，能够更好地阻断 SREBP2、降低 PCSK9水平。

咖啡因阻断PCSK9表达并促进肝细胞中LDLc的清除

总的来说，该研究提供了咖啡能够降低心血管疾病风险的一个潜在机制——咖啡因通过阻断SREBP2、降低 PCSK9水平，从而增加低密度脂蛋白受体（LDLR）的表达，促进低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）的清除。

这项发现将咖啡这种广泛使用的饮品与胆固醇代谢结合了起来，也提示了我们，饮食对健康的影响比我们想象的还要复杂得多。

研究团队表示，他们开发的新型咖啡因衍生物，能够比咖啡因更好地降低血液中 PCSK9 水平，从而为开发降低低密度脂蛋白胆固醇（LDLc）的新药或营养品提供了可能性。

此外，SREBP2 与许多代谢疾病有关，例如糖尿病和脂肪肝，因此这项发现可能还具有其他深远的影响。

原始出处：

Lebeau， P.F.， Byun， J.H.， Platko， K. et al. Caffeine blocks SREBP2-induced hepatic PCSK9 expression to enhance LDLR-mediated cholesterol clearance. Nat Commun 13， 770 (2022). https：//doi.org/10.1038/s41467-022-28240-9.

Tags： Nat Commun：多喝咖啡能续命的分子机制：咖啡因降低PCSK9，清除坏胆固醇，预防心血管疾病