近日，国际知名杂志《Nature Communications》在线发表了上海交通大学医学院公共卫生学院王慧教授、李晓光研究员课题组题为 “Environmental eustress modulates β-ARs/CCL2 axis to induce anti-tumor immunity and sensitize immunotherapy against liver cancer in mice”的论文，该研究发现良性心理应激通过SNS/β-ARs/CCL2信号通路增强抗肿瘤免疫反应，进而抑制肝癌的发生、发展并克服PD-L1免疫治疗耐药，为心理情绪因素在癌症预防和控制中作用的理论研究和临床指导提供了新的见解。

每年的10月10日是世界精神日。抑郁症不是简单的“坏心情”，而是一种疾病。据世界卫生组织（WHO）统计，全球有超过3.5亿人罹患抑郁症。《中国国民心理健康发展报告（2019-2020）》显示，18至34岁青年是成人中最焦虑群体，2020年，我国青少年抑郁检出率为24.6%，其中重度抑郁为7.4%。近年来抑郁症发病率呈上升趋势，调查发现，抑郁症的现状表现为“三高三低”的特征，即高发病率、高复发率、高自杀率，低知晓率、低就诊率、低治疗率。心理健康急需要被关注。

心理情绪（社会心理）因素属于环境因素中重要的类型之一。多项不同学科领域的研究结果均显示心理应激能够对机体的生理及病理过程产生影响。心理应激主要包括良性心理应激（eustress）和不良心理应激（distress）。尽管目前已有流行病学数据表明心理压力与癌症的发生发展存在联系，但是缺乏直接的和深入的机制研究，且大部分研究聚焦于负面压力心理应激对于肿瘤的进展及预后的影响，而良性心理应激对于肿瘤的发生发展和药物应答反应是否产生影响在很大程度上仍然是未知的。

肝癌是最常见的消化道恶性肿瘤类型之一，其发病率居全球所有癌症中的第六位，其死亡率居全球由癌症引起的死亡病例中的第四位。肝脏被认为是心理应激反应的主要靶器官之一。目前已有人群流行病学数据表明不良心理应激与病毒性肝炎、肝硬化和肝细胞癌存在正相关的联系。但是良性心理应激是否能降低肝癌发生的风险，是否有利于肝癌相关治疗的结果，以及其潜在的相关分子机制尚不清楚。因此，更好地理解良性心理应激如何影响肝脏疾病的发生发展和药物应答，将为相关疾病的预防和治疗提供更精确的医疗支持。

为了解答这一科学问题，王慧和李晓光联合团队建立了多种肝癌诱导模型和皮下移植瘤动物模型，通过丰富环境 (Enriched environment，EE)这一经典模型刺激小鼠的良性心理应激。研究发现，生活在丰富环境中的小鼠对致癌化学试剂或高脂饲料诱导的原位HCC的发生、发展和皮下移植瘤模型HCC的生长具有显著的抑制作用，且显著增强了小鼠对于抗PD-L1免疫治疗的应答效果。进一步机制研究发现，当良性心理应激发生时，机体外周交感神经系统(SNS)激活，进而促进外周血和肿瘤微环境中低水平压力激素如甲肾上腺素（norepinephrine, NE）和肾上腺素（epinephrine, EPI）的分泌，同时上调肿瘤微环境中相关压力激素的受体—肾上腺素受体（β-ARs）的表达。研究发现，肿瘤细胞和免疫细胞中β-ARs的适度激活抑制了CCL2的表达和分泌，导致肿瘤微环境的重塑，促进抗肿瘤免疫反应。有趣的是，压力激素对于CCL2和肿瘤生长的调控具有双向作用，即低水平的压力激素可以抑制CCL2的分泌和肿瘤的生长，而高水平的压力激素则促进CCL2的分泌，加速肿瘤的生长。因此，研究发现良性心理应激通过一个新的外周神经-内分泌-免疫通路SNS/β-ARs/CCL2轴解除肿瘤免疫抑制，增强CD8+ T细胞的杀伤能力，并克服PD-L1肝细胞癌免疫治疗的耐药性（图1）。

图1 良性心理应激抑制HCC发生发展和增敏免疫治疗的机制

在早期研究中，课题组系列研究工作发现，CCL2作为一种主要的免疫抑制调节因子，在人肝癌组织中高表达，是影响肝癌病人预后的独立风险因素。靶向CCL2/CCR2能够有效调节肿瘤相关巨噬细胞的招募和分化，打破肿瘤免疫抑制的微环境，抑制肝癌发生、发展及术后复发过程，并增敏肝癌临床一线用药索拉菲尼的治疗效果（GUT 2017; 66(1):157-167; EBiomedicine 2017;22:58-67）。该研究进一步指出通过良性心理应激可以调节外周β-ARs/CCL2轴获得更好的肿瘤控制和免疫治疗效果，为心理因素在癌症预防和控制中的生物学基础和临床指导提供了新的见解。

上海交通大学医学院公共卫生学院王慧教授和李晓光研究员为该论文的通讯作者，硕士研究生刘朝宝、博士后杨阳、直博生陈成和硕士研究生李玲为文章的共同第一作者。该研究得到了国家科技部重点研发计划、国家自然科学基金和上海市科委和卫健委等项目的资助。

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https://doi.org/10.1038/s41467-021-25967-9

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