血清素（serotonin），也称5-羟色胺（5-HT），是一种重要的单胺类神经递质。血清素在多种动物中有效调节食欲和进食。历史上曾经有多个通过提高中枢神经系统的血清素水平来控制体重的药物上市，但最后都因为各种严重的副作用被撤回【2】。这很有可能是因为血清素能神经元种类繁多，参与多种生理功能的调控。因此，更好地理解血清素能神经元的多样性及其对进食和能量平衡的调控机制，或将有利于新的控制体重的药物研发。

 

 

2022年1月19日，加州大学伯克利分校的Zepeng Yao（姚泽鹏）和Kristin Scott在Neuron上发表了题为Serotonergic neurons translate taste detection into internal nutrient regulation 的研究论文。研究人员利用黑腹果蝇作为模式生物，阐释了两种血清素能神经元亚型对能量平衡的调控。

 

与哺乳动物相似，在果蝇中整体激活血清素能神经元会强烈地抑制进食【3,4】。但相较于哺乳动物数以万计的血清素能神经元，果蝇大脑里仅有90个左右的血清素能神经元【3】（图1显示了果蝇前脑部分的血清素能神经元），这为研究调控进食和能量平衡的具体血清素环路提供了一个简单的模型。在果蝇大脑里，一个叫SEZ（subesophageal zone）的脑区（图1蓝色区域）对味觉和进食有着重要的调控。于是研究人员着重研究这个区域的血清素能神经元，尤其是一个叫SEL的神经元簇（图1）。

 

图1：果蝇前脑中血清素能神经元簇的示意图(修改自参考文献[3])。蓝色区域是对味觉和进食有着重要调控的SEZ脑区。

利用活体钙离子成像技术，研究人员发现SEL神经元簇包含两种不同的血清素能神经元亚型。一个亚型被甜的味觉激活，被称作sugar-SELs；另外一个亚型被苦的味觉激活，被称作bitter-SELs（图2）。通过一系列的光遗传学、活体成像和行为学实验，研究人员发现sugar-SELs会促进果蝇“胰岛素”的分泌并降低糖的摄入。这提示sugar-SELs可能利用甜的味觉刺激预测糖的摄入，提前（在“血糖”水平上升之前）促进“胰岛素”的分泌并防止糖的过量摄入。值得一提的是，哺乳动物（包括人）进食刚开始，食物的感官刺激也会促进少量的胰岛素释放。这被称作头相胰岛素释放（cephalic phase insulin response），发生于血糖水平上升之前【5-7】。因此，这项研究表明头相胰岛素释放可能是一个在进化上保守的机制，并提示血清素能神经元介导了这一机制。

研究人员发现，另外一组血清素能神经元bitter-SELs并不直接参与进食的调控。令人惊讶的是，它们投射到肠神经系统并促进果蝇的“胃”的收缩。果蝇的“胃”（crop）是一个用来储存食物的地方。研究人员猜测，当环境中苦的物质（多数是有害或有毒的化合物）阻碍进食时，bitter-SELs可能会促进对“胃”里食物储备的利用来补充能量，以应对潜在的食物短缺。

因此，这项研究揭示了两种血清素能神经元亚型利用味觉刺激来预测未来进食和体内能量的变化，并预先调节内分泌和消化道功能以维持体内能量平衡。这加深了我们对预期调节的神经环路机制的理解。

在未来的研究中，研究人员计划进一步阐释血清素能神经元的结构与功能的多样性，例如SEM神经元簇（图1）是否也包含不同的亚型，是否也参与味觉、进食和能量平衡的调节。这些研究将促进我们对不同的血清素环路对进食和能量平衡复杂的调控的理解。

 

图2：果蝇中两种不同的血清素能神经元亚型对味觉的感受和生理功能的调节。（图片来自Neuron。）

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.12.028

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