2020年，有580万美国人患有阿尔茨海默病（AD）。到2050年，这一数字预计将增长到1390万人，占美国人口的近3.3%。AD的病因仍不清楚，但有大量证据表明AD是一种高度遗传性疾病。近60%的早发AD患者家庭成员携带有APP、PSEN1和PSEN2等突变。

美国国家老龄化研究所的晚发阿尔茨海默病家庭研究（NIA-LOAD FBS）是全球范围内招募和纵向评估的最大的多发性AD家庭集合。自2003年以来，该队列的核心目标是通过向AD研究界快速提供临床和基因组数据及生物样本以进行遗传研究。这些研究发现了常染色体显性AD的罕见和高渗透性突变。其中约13%以常染色体显性方式遗传突变。

随后，Pericak-Vance和Bebout的工作改变了对更常见的晚发性AD的遗传研究。他们率先在19号染色体上确定了一个基因座，发现了脂蛋白E（APOE）ε4等位基因与AD风险增加之间的联系，以及APOEε2等位基因与AD风险降低之间的联系。

为了研究AD的遗传病理变化，美国纽约市哥伦比亚大学Taub阿尔茨海默病和大脑老化研究所的专家进一步分析了LOAD家庭研究的数据结果。结果发表在Alzheimer & Dementia杂志上。

该研究招募的重点是有两个活着的受影响的兄弟姐妹和一个年龄相仿的有或没有痴呆症的第三级亲属的家庭。对所有参与者完成了统一的评估，获得了DNA，并在可能的情况下进行了神经病理学检查。大多数家庭完成了载脂蛋白E（APOE）的基因型、全基因组单核苷酸多态性（SNP）阵列和测序。

结果显示，APOE基因型改变了许多大家族的发病年龄。新的变异体和与早发和晚发的AD和额颞叶痴呆有关的已知变异体被发现，并支持目前发现的AD遗传学认知。

随后使用来自992个家庭的数据，研究者证实了在没有血缘关系的人中看到的BIN1、CLU、CR1和APOE的结果，并在APOE ε4携带者中发现了一个新基因CUGBP2。由于样本量小，这些家庭中的变体没有统计学意义，但在CD2AP和EPHA1中发现了突变改变，并为几个大型AD荟萃分析做出了贡献。

NIA-LOAD FBS是全球最大的家族性AD的收集，数据或样本已经包括在123篇探讨AD遗传病学的出版物中。遗传异质性和发病年龄的可变性为研究家族性AD的复杂性提供了机会。

 

参考文献：

The National Institute on Aging Late-Onset Alzheimer's Disease Family Based Study: A resource for genetic discovery. https://doi.org/10.1002/alz.12514

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