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导 语
代谢相关脂肪性肝炎（MASH）与慢性乙型肝炎（CHB）共病率逐年上升，既往研究认为共病患者相较于单纯CHB患者疾病进展更快，合并肝脏相关不良事件风险更高，然而MASH如何影响HBV感染者肝脏内的免疫活动仍尚未阐明。
基于此，“脂肪肝学苑”第88期特别推荐荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心胃肠病和肝病学系Andre Boonstra教授团队在Journal of Hepatology 上发表一项研究“Metabolic dysfunction-associated steatohepatitis reduces interferon and macrophage liver gene signatures in patients with chronic hepatitis B”。该研究通过肝脏转录组学分析，系统证实了MASH共病会显著抑制CHB患者肝脏干扰素信号通路和巨噬细胞相关基因表达，这为解析共病状态下患者抗病毒免疫受损、疾病加速进展提供新视角。
全文地址：
https://doi.org/10.1016/j.jhep.2024.10.032
01 研究方法
• 研究对象：荷兰鹿特丹伊拉斯姆斯大学医学中心（Erasmus MC）既往门诊就诊患者的留存肝活检组织。共纳入四组受试者：单纯MASH患者（n=10）、单纯HBeAg阴性慢性乙型肝炎（ENEG）患者（n=11）、MASH合并ENEG患者（n=9）以及健康对照者（n=9）。其中，健康对照者的肝活检样本来自肝脏捐献者。为避免肝纤维化对研究结果的潜在混杂影响，所有入组患者均经组织学和瞬时弹性成像评估，确认无或仅有轻微肝纤维化（≤F2期，肝脏硬度值<7.0 kPa）。研究排除了妊娠、活检前接受过抗病毒治疗、合并其他原发性肝脏疾病或合并HCV、HEV、HDV、HIV感染的患者。
• 实验方法：通过肝脏转录组学分析（bulk RNA测序）比较各组肝脏基因表达谱差异。通过差异表达基因分析和基因集富集分析评估转录谱变化，并采用多重免疫荧光染色验证关键免疫细胞群。
02 研究结果
1. HBeAg阴性CHB患者（ENEG）与MASH患者肝脏均呈现免疫激活特征
与健康对照组相比，ENEG患者肝脏中1331个差异基因（DEGs）显著上调，主要有与免疫激活直接相关的基因（例如CD86、CD28）、各种趋化因子受体（CCR1，CCR2等），趋化因子（CXCL9，CXCL10）、细胞因子（IL15、IL18等）和Toll样受体相关基因、与免疫抑制或耗竭相关的基因（如HAVCR2，CD244）、增殖基因（MKI67、TOP2A）以及B细胞（MS4A1）、浆细胞（PRDM1）、T细胞（CD3E、CD8A）和NK/T细胞（NCAM1）、巨噬细胞（CD68）等免疫细胞的特异性基因；MASH患者与对照组相比，有2154个DEGs显著上调，其中多数基因与免疫激活相关。
两组患者DEGs在肝脏基因表达谱上高度相似，均表现为代谢及肝脏功能基因下调、免疫基因上调，提示两者存在相似的免疫激活和细胞浸润机制。两组间DEGs区别是巨噬细胞相关基因（如MACRO、CD163等）的下调仅见于MASH患者，ENEG患者无类似变化。
2. ENEG与MASH共病显著降低了肝脏功能、代谢、免疫等相关基因的表达
与单纯ENEG患者相比，ENEG/MASH共病患者中与肝脏合成与代谢功能（F2）、先天免疫与补体系统（C1QA）、趋化因子（CXCL9、CXCL10）基因表达下调（FC ≥ 2，P < 0.05），差异基因富集分析显示，以上DEGs与炎症、免疫调节和代谢稳定等相关。
3. ENEG与MASH共病显著降低巨噬细胞相关基因的表达
与单纯ENEG患者相比，ENEG/MASH共病患者肝脏中巨噬细胞相关基因（如MARCO、CD163、CD5L、CD63、FCGR3A、C1QA和CTSS）显著下调，这些基因与巨噬细胞活化、炎症调控、脂质代谢密切相关。
结合差异基因分析，ENEG/MASH组巨噬细胞相关基因表达显著下调，需进一步明确该变化是由巨噬细胞数量改变还是基因表达水平改变导致。肝组织免疫荧光结果显示：三组肝组织中CD68+巨噬细胞数量无显著差异，提示ENEG/MASH组巨噬细胞相关基因表达下调源于其功能状态改变而非细胞数量减少；CD3+ T细胞在ENEG/MASH组显著增多，提示该组存在明显的T细胞浸润。
4. ENEG和MASH共病患者肝脏中干扰素基因特征及通路活性降低
在CHB患者中，干扰素-α及干扰素刺激基因（ISG）可直接抑制HBV复制并调节抗病毒免疫应答，但合并MASH对CHB患者干扰素信号传导和ISG应答的影响尚不明确。本研究发现，与ENEG患者相比，ENEG/MASH患者肝脏ISGs相关基因（如IFIT2、IFI27、IFITM1、IFI6）表达显著降低，且干扰素-α/β信号通路活性显著下调；提示合并MASH后，ENEG/MASH患者肝脏基因表达谱以巨噬细胞和干扰素活性下调为主要改变，这可能影响抗病毒免疫、病毒复制及炎症反应。
03 研究结论
本研究利用肝脏转录组分析发现，MASH会抑制ENEG患者肝脏中干扰素刺激相关基因及抗炎巨噬细胞基因的表达，这可能影响抗病毒免疫通路、病毒复制及炎症反应，从而增加CHB患者进展为进展期纤维化的风险。本研究为未来制定针对共病患者的有效个性化治疗策略提供了重要依据。