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一、临床资料
患者，男性，55岁。
主诉：体检发现肝占位1月余。
现病史：患者2023年1月体检发现肝脏小结节，因无症状，未关注。同年8月因腹部不适再次体检，发现肝脏结节较前增大，考虑为肝癌。随即就诊于我院，并于2023年9月13日在我院行腹部MRI，提示肝右叶肿物，考虑为肝细胞癌。9月18日行穿刺活检，提示肝细胞癌，完善免疫组化后，考虑为高级别神经内分泌癌，符合小细胞癌。我院MDT讨论后建议先行介入治疗，患者为行介入治疗来院。
既往史、个人史、婚育史及家族史：无特殊。
1、实验室检查：
（1）血常规：WBC 5.52×109/L、Neut 3.64×109/L、Neut% 65.9%、RBC 4.58×1012/L、Hb 139g/L、PLT 81×109/L。
（2）血生化：ALT 55U/L、AST 87U/L、ALP 100U/L、TBIL 20.6μmol/L、DBIL 8.6μmol/L、IBIL12μmol/L、TP 67.0g/L、ALB 40.8g/L、G 26.20g/L。
（3）肿瘤标志物：CA19-9 25.93U/mL、AFP 4.14ng/mL、CEA 1.26ng/mL。
（4）病毒指标：乙肝表面抗原及核心抗体阳性，丙肝、梅毒、HIV全部阴性。
2、影像学检查：
（1）腹部增强MRI（图1）：肝右叶可见肿物，呈分叶状，边界欠清，大小约6.7cm×6.8cm，T₁WI/DUAL呈等高信号，T₂WI/FS呈不均匀高信号，DWI扩散受限呈高信号，蒙片可见片状高信号，增强扫描动脉期强化不明显，门脉期、延迟期渐进性不均匀强化。肝左外叶近肝裂部可见结节灶，T₁WI及T₂WI显示不明显，DWI略高信号，增强扫描不均匀强化，静脉期及延迟期略低信号，大小约1.5cm。考虑肝细胞癌（部分外生型）。肝左叶结节，考虑肝癌子灶。
图1腹部增强MRI
（2）腹部增强CT（图2）：肝右叶可见肿物，呈分叶状，边界欠清，最大截面约7.5cm×7.5cm，平扫呈低密度，增强扫描动脉期不均匀强化，门脉期、延迟期呈混杂低密度。肝左外叶近肝裂部可见结节，约1.2cm×1.0cm，边界清晰，平扫呈低密度，增强扫描动脉期略强化，静脉期及延迟期呈低密度。腹腔、腹膜后未见肿大淋巴结。肝右叶病变，考虑为恶性，请结合临床。肝左叶结节，倾向恶性。
图2腹部增强CT
3、内镜检查
胃镜检查：慢性胃炎；胃底静脉曲张。肠镜：未见明显异常。
4、病理检查
肝穿刺：送检灰黄组织3条，长0.2～0.8cm，直径0.05cm。镜下所见：肝组织及纤维结缔组织内可见分化差的癌浸润，肿瘤细胞核质比高，核分裂象易见，可见病理性核分裂象（图3）。病理诊断：高级别神经内分泌癌，符合小细胞癌。免疫组化：AE1/AE3（+），CD56（3+），CgA（弱+），Syn（3+），AFP（－），Arg-1（－），CA19-9（－），CD34（－），CK18（+），CK19（灶+），CK7（－），GPC-3（－），Hepatocyte（－），Ki-67（90%）。
图3病理
临床诊断：小细胞癌。
鉴别诊断如下：
（1）肝细胞癌：体检发现肝占位，既往有乙肝病史，增强CT及增强MRI无典型的快进快出表现，肝细胞癌可能性小。
（2）肝转移瘤：常为多发，增强CT及增强MRI表现为肿物周边强化明显，中央乏血供，行B超检查可见“牛眼征”，有其他部位肿瘤病史，CEA可增高，AFP正常，本例暂不考虑。
（3）胆管癌：肿瘤常乏血供，增强CT及增强MRI延迟期强化明显，周边可伴有末梢胆管扩张，本例暂不考虑。
（4）肝血管瘤：增强CT示外周向中心逐渐增强，呈快进慢出表现，AFP正常，本例暂不考虑。
（5）肝局灶结节性增生：增强CT及增强MRI为高血供表现，门脉期肿物中央可见星状瘢痕，本例暂不考虑。
（6）腺瘤：女性多发，增强CT为高血供表现，常有避孕药或激素使用史，本病例暂不考虑。
（7）肝包虫病：有牧区生活史，包虫囊液皮内试验阳性，肿物以囊性为主，本病例暂不考虑。
（8）肝脓肿：常有寒战、高热、肝区疼痛病史，查血白细胞及中性粒细胞明显增高，AFP正常，本病例暂不考虑。
二、治疗
患者于2023年9月及2023年11月行肝脏肿瘤介入栓塞术。2023年12月复查腹部MRI，提示肿瘤较前增大明显，肿瘤进展。遂于2024年1月起，行EP方案化疗4个周期，具体为依托泊苷100mg ivgtt d1～4，顺铂20mg ivgtt d1～4，每21天为1个周期。4个周期后复查肿瘤进展。
2024年4月起，予以STEM+沙利度胺化疗2个周期，具体为替吉奥60mg bid po d1～14，替莫唑胺200mg qd po d10～14，沙利度胺100mg qn po d1～7、200mg qn po d8～14、300mg qn po d15～21，每21天为1个周期。2个周期后复查肿瘤进展。
2024年5月起，调整为伊立替康＋异环磷酰胺＋贝伐珠单抗化疗，具体为伊立替康240mg ivgtt d1，异环磷酰胺2.0g ivgtt d1～3，贝伐珠单抗500mg ivgtt d1，每21天为1个周期，2个周期后复查肿瘤进展。
2024年7月起，予以安罗替尼12 mg qd po d1～14治疗，每21天为1个周期，共2个周期。
治疗结果、随访及转归：
最后一次复查时间为2024年9月，提示肿瘤持续进展，并于2024年10月死亡。
三、讨论
原发性肝脏神经内分泌肿瘤（primary hepatic neuroendocrine neoplasm，PHNEN）是一类临床极为罕见的肝脏恶性肿瘤，仅占全身神经内分泌肿瘤总数的0.3%，临床病例稀缺、临床认知度偏低，缺乏统一的诊断标准与典型临床范式，极大增加了早期识别与精准诊断的难度，也是临床极易出现漏诊、误诊的重要原因。
本例患者以常规体检偶然发现肝占位为首发表现，全程无腹痛、黄疸、消瘦、类癌综合征等特异性临床症状，起病隐匿且进展相对隐蔽，无典型恶性肿瘤的警示性体征，进一步加大了早期鉴别诊断的难度。
影像学层面，患者增强CT与增强MRI表现缺乏特异性，病灶动脉期可见轻度强化，门脉期及延迟期强化程度逐步减退，影像特征与肝细胞癌、肝血管平滑肌脂肪瘤、肝脏恶性间质肿瘤等多种肝脏占位性病变高度重叠，结合患者乙肝感染背景，临床首诊极易先入为主判定为常见原发性肝癌，这也是本例患者前期多次误诊的核心诱因。
影像学仅能作为PHNEN的初步筛查手段，无法实现定性诊断，该病最终确诊的核心依靠组织病理活检及免疫组化检测。其中Syn、CgA、CD56等神经内分泌特异性标志物是诊断的关键依据，而肝细胞、胆管细胞相关标志物阴性表达，可有效排除肝脏上皮源性常见恶性肿瘤。本例患者通过肝穿刺活检获取病理组织，结合免疫组化结果，在治疗前明确诊断为高级别神经内分泌小细胞癌，为后续治疗方案制定提供了关键病理支撑。
由于全身神经内分泌肿瘤极易发生肝脏转移，且继发性肝神经内分泌肿瘤远多于原发性，因此在PHNEN的诊断流程中，必须严格排除肝外原发灶。多项临床研究及文献证实，奥曲肽显像、68Ga-PET-CT具备全身全域筛查优势，可精准探测隐匿性微小原发灶与远处转移病灶，显著提升诊断敏感度与特异度。临床条件允许时，需联合胃肠镜、全身影像学检查完善系统性筛查，全面排除胃肠道、胰腺等常见神经内分泌肿瘤高发器官原发病变，以此区分原发与继发性肝神经内分泌肿瘤，保障诊断的准确性。
在临床治疗层面，目前全球尚无针对PHNEN的标准化诊疗指南，临床多参照神经内分泌肿瘤肝转移的综合治疗原则制定方案。对于病灶局限、无远处转移、身体耐受度良好的可切除患者，外科根治性手术切除是首选治疗方式，也是目前唯一有望实现临床根治的手段。而高级别、低分化的肝脏小细胞癌恶性程度极高，肿瘤增殖速度快、侵袭性强，早期即可出现局部浸润，大多丧失手术根治机会，需以全身系统治疗为主。正如本例患者，病理分型为肝脏小细胞癌，肿瘤增殖指数极高、进展迅猛，临床需按照高度恶性肿瘤管理模式开展治疗，以多周期全身化疗为核心，同时结合肿瘤大小、病灶数量、解剖位置，联合肝动脉介入栓塞、局部消融等局部治疗手段，实现局部病灶控制与全身疾病管控相结合。
总体而言，原发性肝脏神经内分泌肿瘤发病罕见、临床表现隐匿、影像学特征缺乏特异性，病理及免疫组化是确诊的金标准，全身多手段筛查是鉴别原发与继发的关键。该疾病异质性强、病情复杂，单一科室诊疗存在局限性，依托多学科MDT协作模式，整合肝病科、影像科、病理科、肿瘤科、介入科等多学科优势，结合患者肿瘤分级、分化程度、体能状态及合并基础疾病，制定个体化、阶梯式综合治疗方案，能够有效规避误诊误治，优化治疗策略，对改善罕见肝脏肿瘤整体诊疗水平、延长患者生存期具有重要临床意义。
参考文献
[1] Zou RQ, Hu HJ, Li FY. Primary Hepatic Mixed Neuroendocrine-Non-Neuroendocrine Neoplasm. J Gastrointestin Liver Dis. 2021;30(4):428.
[2] Houat AP, von Atzingen AC, Velloni FG, de Oliveira RAS, Torres UDS, D'Ippolito G. Hepatic neuroendocrine neoplasm: imaging patterns. Radiol Bras. 2020;53(3):195-200.