深度解析医学证据，DeepEvidence为你支撑决策

基因组学技术的飞速发展，全球多国已启动大规模人群基因组计划，主要通过罕见病定向研究与精准医学平台建设两种方式来聚焦遗传病因研究，英国、澳大利亚、美国及亚洲多国项目均已布局了本土基因组计划并取得了显著进展。尽管全球基因组研究成果丰硕，但中国人群在相关研究中代表性严重不足。当前主流基因组数据库（如gnomAD）仍以欧洲人群数据为主，易造成基因筛查偏倚，易低估或误判少数族群特有变异，引发诊断延误、过度检测及健康不公问题，也使得ACMG、CPIC等国际遗传诊疗指南难以适用于中国及非欧洲人群。

为填补这一空白，由香港基因组研究所牵头的香港基因组计划（HKGP）于2021年启动，旨在构建中国人群特异性基因组资源；该项目主体阶段计划至2030年完成10–12万个基因组测序。据悉，该计划从人群基因变异解析、高危人群疾病早筛早防、生育指导、个性化用药四个维度开展研究，有望补齐中国人群基因组数据短板，助力罕见病及慢病精准诊疗，推动香港基因组医学体系建设。

近日，HKGP计划首批大规模研究成果发表于Nature Medicine，通过对纳入2,227例疑似遗传病罕见病患者与18,261例普通人群，开展全基因组测序与整合分析。结果显示，罕见病队列的诊断率达到25%；使用针对欧洲人群设计的基因检测panel进行分析时，人群队列中有3.7%的个体携带与显性遗传病相关的致病性或可能致病性变异。此外，依据欧洲人群基因列表筛查时，48%的个体携带隐性遗传病基因，但该研究揭示有38个对中国人群具有重要临床意义的基因被遗漏。药物基因组学分析显示，几乎所有参与者都至少携带一种可操作的药物基因组学表型，这有望为香港每年近100万份处方提供个性化用药参考。总之，HKGP构建了经系统整理的香港中国人临床相关遗传变异参考数据集，也为在基因组学代表性不足的人群中实施精准医学提供了可行蓝图。

研究团队纳入2021年7月-2024年11月间HKGP完成测序的24,112 名参与者（95.0%为中国人），经严格亲缘与种族筛选后形成两大核心分析队列。其中，罕见病诊断队列共2,227例先证者，含904名单例患者与1,323例家系先证者，覆盖多系统罕见遗传病，用于表型导向的遗传诊断；人群队列共1,8261例无亲缘关系中国人，用于基因型驱动的临床可执行变异分析，涵盖显性疾病风险、隐性疾病携带状态与药物基因组学特征。

通过全面的变异检测和注释，2,227名先证者中有553人获得明确的遗传学诊断，总诊断率为24.8%，与UK 100kGP初期结果相当；诊断率在不同疾病类别中差异显著，范围为4.65%-56.8%，家系先证者诊断率显著高于单例先证者。在553例阳性诊断中，共鉴定出572个独特的致病/可能致病性（P/LP）变异，其中85.0%为单核苷酸变异（SNV）或小片段插入缺失（indel），15.0%为拷贝数变异（CNV）、结构变异（SV）或短串联重复扩增（STR）。值得注意的是，31.1%的SNV/indel和57.6%的CNV/SV/STR为首次报道的新变异。

图1. HKGP研究队列

在排除已出现相关表型的个体后，研究团队对17,949名参与者进行了ACMG（v3.2）推荐的73个显性疾病次要发现基因分析。结果显示，3.73%携带至少一个P/LP变异，共涉及54个基因，其中20人携带两个或以上；共检出373种独特的P/LP变异，BRCA2、TTN、LDLR等不同基因的变异类型存在差异。

从累计基因携带频率（cGCF）上看，心血管疾病相关基因（SCN5A、TTN、LDLR、DSG2和APOB）高于癌症相关基因，也略高于韩国东亚人群，明显高于欧洲冰岛人群与非洲裔美国人群。本队列首次发现SCN5A、DSG2基因的P/LP变异存在人群富集，这提示中国人群在心血管遗传风险筛查中应优先关注这些基因。

图2.HKGP队列中显性基因研究结果

接下来，研究团队基于ACMG泛族裔1-3级携带者筛查基因列表（105个基因），对18,065名无相关表型的个体进行分析。结果显示，48.1%的个体至少携带一个P/LP变异，共检出1,235种独特P/LP变异，涉及98个基因，其中主要以SNV、indel为主。

为评估生育遗传风险，研究团队测算了高危婚配夫妇频率，基于随机婚配模型模拟1.63亿种婚配组合。结果显示，虚拟累积高风险夫妇频率为6.60%，其中GJB2（耳聋相关）占主导，这与实际累积高风险夫妇频率一致。进一步分析显示，ACMG携带者筛查基因列表对中国人群适用性不足，仅19个基因达到1/200携带频率阈值，HBA1/HBA2（地中海贫血）在1级基因中占主导地位，剔除GJB2后中国人群2、3级筛查基因cGCF低于欧洲人群。

为优化针对中国人群的携带者筛查效率，研究团队引入了来自“Mackenzie’s Mission”等项目的1,354个隐性遗传病基因，并以HKGP中国人群等位基因频率≥1/200为阈值进行本土化重新分级（HKGP分级）。最终在HKGP二级、三级基因中新增38个基因，同时剔除82个原有ACMG 筛查基因。结果显示，尽管新版本HKGP分级仅包含61个基因，但cGCF从0.62提升至1.06，个体携带者检出率从48.1%提升至65.4%，高风险夫妇频率从6.60%提升至15.4%，显著提升中国人群隐性疾病筛查效率与覆盖度。

图3. HKGP中隐性基因研究结果

为探究基因变异对药物反应的影响，研究团队筛选25个PharmGKB 1A/1B级药物相关基因，对HKGP参与者进行分析。结果显示，共鉴定出157个功能改变等位基因，每个参与者平均携带8.78个功能改变等位基因，其中ABCG2（rs2231142-T）基因功能改变等位基因的频率为31.8%，显著高于其他人群。

除CACNA1S与CFTR基因外，其余药物基因均检出可操作临床表型，14个基因的可操作表型频率超0.10；99.98%的个体至少携带一种可操作药物基因表型，平均每人5.20种，涵盖治疗方案调整、用药安全影响及药代动力学等类别。VKORC1基因变异在中国人群中高度富集，显著影响华法林敏感性与抗凝过量风险；CYP2C19两个无功能等位基因频率偏高，需依据FDA指南调整治疗方案。

结合香港医院管理局2023–2024年度处方数据，前20种常用药物中有12种具有明确的药物基因组学指导规范，覆盖7个药物基因，预计每年可影响约90万张处方（占总处方数的30.8%），主要用于剂量调整和替代治疗方案选择。此外，研究团队还在9个已知功能缺失机制药物基因中发现了108个蛋白破坏型变异，其中81.5%未在gnomAD中收录，75.0%为个体特有，提示药物基因组学panel应纳入本地人群特异性变异。

图4.HKGP中药物基因组学研究结果

综上所述，HKGP的阶段性成果不仅首次系统描绘了香港中国人群在罕见病、显性与隐性遗传病及药物反应方面的基因组变异图谱，更通过实证数据揭示了当前国际主流基因组指南在中国人群中的局限性。研究提出的中国人群特异性隐性遗传筛查基因分级策略，具有显著的公共健康预防价值。作为覆盖十万级基因组规模的区域性项目，HKGP正在构建一个高质量、标准化的中国人群临床基因组资源，为精准医学在代表性不足人群中的落地实施提供了可操作的技术路线与政策参考框架。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41591-026-04410-w