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老龄化人口中急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）负担的日益增长，凸显了为老年患者制定个体化治疗策略的迫切需求。虽然异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）仍然是符合条件的患者的唯一潜在治愈选择，但其在老年人中的应用面临着重大挑战。
《Bone Marrow Transplantation》近日发表综述，中国医学科学院血液病医院（血液学研究所）姜尔烈教授和法国Aix Marseille大学Raynier Devillier教授等探讨了优化老年AML和MDS患者接受allo-HSCT的最新进展。关键考虑因素包括评估患者健康状况、预测移植结局、优化预处理方案以及设计个体化治疗策略。优化老年患者在移植前、移植中和移植后的综合管理，有望扩大allo-HSCT的可及性并增强其治愈潜力。
引言
急性髓系白血病（AML）和骨髓增生异常综合征（MDS）是主要影响老年人的血液系统肿瘤，诊断时的中位年龄超过60岁。70岁及以上的患者是AML的主要患病人群，其发病率和死亡率最高。根据最新的2021年全球疾病负担研究结果，全球AML的发病率从1990年的79,372例显著上升至2021年的144,645例。在美国，65岁及以上MDS患者的发病率估计为每10万人75至162例。在法国，2012年报告了约35,000例血液系统恶性肿瘤新发病例。其中MDS是第三常见的血液系统恶性肿瘤，诊断时的中位年龄约为80岁。
由于疾病生物学特性、合并症和与年龄相关的生理衰退之间的相互作用，老年患者AML和MDS的管理仍然具有挑战性。异基因造血细胞移植（allo-HCT）是唯一的治愈性选择，但由于移植相关死亡率、移植后并发症和供者可用性，其在老年人中的应用一直受到限制。低强度化疗、减低强度预处理（RIC）、单倍体相合HCT（haplo-HCT）以及移植后并发症管理的改进等进展，已经开始克服这些障碍，为扩大allo-HCT的资格和改善高危老年患者的结局提供了路径。1997年，接受allo-HCT的患者如果年龄超过40岁就被认为是“老年”，但如今“老年”的定义因研究而异，大多数将其定义为超过60或65岁，在某些情况下甚至为70岁。在过去二十年中，老年患者的移植后预后取得了显著改善。
本综述强调了对接受allo-HCT的老年患者采取综合和个体化管理策略的必要性（图1）。作者合了整个移植过程中的当前证据，从移植前风险评估和优化预处理强度到供者选择以及移植后维持策略，为改善这一不断增长的患者群体的结局提供了一个全面的框架。
图1.老年患者接受 allo-HSCT的综合管理
HCT对老年AML/MDS的生存获益
移植策略的重大进展显著改善了结局并扩大了allo-HCT在老年患者中的适用性。在RIC allo-HCT的背景下，Aoki等人进行了一项大规模、全国性的回顾性研究，纳入了757名年龄大于50岁的AML患者。在调整协变量后，发现年龄对总生存期（OS）或非复发死亡率（NRM）没有显著影响，表明年龄较大但身体健康的患者不是RIC allo-HCT的禁忌症。两项多中心回顾性研究得出了相同的结论。这些结果表明，影响allo-HCT预后的不是年龄，而是患者的整体身体状况。
多项研究致力于评估allo-HCT对老年患者的生存获益。法国创新白血病组织进行了一项为期10年的真实世界分析，纳入了年龄在60至70岁之间的中危和高危AML患者。预测未接受allo-HCT的患者在首次完全缓解（CR1）状态下5年持续缓解的概率，中危患者仅为8%，高危患者为1%。未接受allo-HCT的患者随着时间的推移持续复发，而allo-HCT显著改善了无复发生存期（风险比[HR] 0.47，P < 0.001）和总生存期（HR 0.54，P < 0.001）。另一项比较老年患者HCT和非HCT的研究表明，HCT倾向于改善OS并显著改善无进展生存期（PFS），突显了其在延缓疾病进展方面的获益。尽管在最初9个月内早期NRM较高且OS较差，但对于达到CR1的老年AML患者，与化疗巩固相比，allo-HCT提供了更优的长期OS，5年OS分别为29%对比13.8%。Versluis等人对四项前瞻性试验进行了时间依赖性分析，表明对于中危和高危AML达到CR1的老年患者，allo-HCT可能是首选治疗。最近的一项随机临床试验表明，与化疗相比，对于60-75岁达到CR1的AML患者，RIC allo-HCT显著降低了复发率并改善了无病生存期（DFS）。值得注意的是，化疗组的34名患者中有19名（56%）在复发后接受了挽救性HCT，这在很大程度上解释了为什么OS相似。此外，一项比较HCT ± 诱导化疗与单独诱导化疗的研究表明，对于超过60岁的复发AML患者，挽救性allo-HCT具有显著的生存优势，5年OS分别为39.3%和5.0%（P < 0.0001）。
对于MDS，一项前瞻性多中心研究比较了HCT与持续阿扎胞苷治疗在55-70岁的高危MDS患者中的效果。患者接受4-6个周期的阿扎胞苷治疗，如果找到供者则接受HLA相合的RIC HCT，如果未找到供者则继续接受阿扎胞苷治疗。共纳入190名患者，中位年龄63岁。在3年时，HCT组的无事件生存期（EFS）和OS分别为34%和50%，而阿扎胞苷组分别为0%和32%。HCT显著改善了EFS（P < 0.0001），而OS的差异无统计学意义（P = 0.12）。Nakamura等人也观察到，与没有供者的患者相比，使用RIC进行全相合同胞供者（MSD）HCT对中危-2或高危的老年MDS患者在OS和DFS方面有显著优势。值得注意的是，移植并未损害生活质量。对于携带TP53突变的老年患者，RIC HCT与估计的3年OS为23%相关，显著优于未接受HCT的患者（HR 1.76，P = 0.04）。与常规治疗相比，RIC HCT在高危MDS中更有效，为50-64岁患者增加了2.36个质量调整生命年，为65岁及以上患者增加了2.92个质量调整生命年。这些结果提供了强有力的证据，表明老年MDS患者可以从allo-HCT中获益。
评估老年患者的资格
衰弱评估和精细化的预后工具可以帮助识别可能从allo-HCT中获益的候选人，同时也支持为衰弱患者制定适应性移植方法。尽管许多研究探讨了老年患者移植并发症的风险因素，但关于基于资格的移植系统或治疗选择策略的研究仍然有限。在接受RIC HCT的50岁以上AML患者中，HCT特异性合并症指数（HCT-CI）> 3和较差的Karnofsky功能状态评分（KPS）与较差的OS相关。Polverelli等人发现，意大利淋巴瘤基金会（FIL）评分（一种合并症和功能状态的综合评分）能强烈预测接受allo-HCT的60岁以上患者的OS（c统计量0.67），优于HCT-CI（0.52）和KPS（0.57）。
EBMT风险评分最初是为慢性髓系白血病开发的，当评分>3时，与急性白血病或MDS患者（中位年龄55岁）的较差OS和DFS相关。NRM-J指数旨在预测首次缓解的AML患者的NRM，为年龄50-59岁（HR 1.53）分配1分，为年龄≥60岁（HR 2.13）分配2分，显示出优于EBMT评分（0.60）和HCT-CI（0.57）的NRM区分能力（c统计量0.67）。Charlson合并症指数（CCI）包含19个项目，反映各种医学合并症，包括慢性肺病、溃疡病、轻度肝病和糖尿病；被广泛用作评估合并症和预测生存的预后工具，特别是在老年患者中。在allo-HCT中，针对年龄和性别进行多变量分析调整后显示，在患有MDS或AML的老年患者（>50岁）中，CCI评分≥3显著预示较差的OS和NRM。这些研究强调了多参数复合评分在风险分层中的价值。
最近，基于一个包含60岁及以上AML和高危MDS患者的大型队列开发了新的AML60+分类，并在强化诱导化疗后提供了有价值的预后信息。使用该评分，在缓解期接受allo-HSCT的中危和极低危组患者的OS显著优于未接受移植的患者（4年OS：中危组，51% vs 39%，P = 0.01；极高危组，12% vs 2%，P = 0.03）。但还需要进一步研究和验证预测工具，以更准确地评估接受allo-HSCT的老年患者的预后。纳入整体健康状况、合并症和预处理强度的评分系统可以促进有意义的风险分层，并支持个体化治疗和移植策略。通过根据功能年龄和生物学年龄而非实际年龄指导治疗决策，这些工具能够实现更精细的临床判断，并可能提高这一脆弱人群的生存率。
优化供者选择
MSD-HCT与老年患者的低NRM和持久的长期生活质量相关，但由于老年患者MSD的可用性有限，且较老的供者年龄与较差的结局相关，替代供者类型的使用有所增加。Devillier等人比较了年龄超过60岁的AML患者中MSD、全相合非亲缘供者（MUD）和单倍体相合供者（HID）的临床结局，在2年NRM和生存的累积发生率方面未观察到差异。一项回顾性多中心研究发现，在高危MDS（中位年龄 > 60岁）患者中，MSD、MUD和HID之间的OS和NRM相似。Slade等人和Gao等人也报告了一致的结果。这些结果表明，缺乏HLA全相合的供者不应限制老年患者考虑接受allo-HCT。
关于较老的MSD与较年轻的替代供者的比较，在年龄 > 50岁接受中/高强度预处理的AML患者中，年轻MUD（< 40岁）优于年长MSD（> 50岁），与改善的无GVHD/无复发生存期（GRFS）相关。在另一项研究中，对于年龄 ≥ 60岁的AML患者，与年龄 ≥ 50岁的MSD相比，年龄 ≤ 40岁的HID导致更低的复发率但更高的NRM，从而得出相似的OS、DFS和GRFS。然而，对于年龄 ≥ 55岁的血液系统恶性肿瘤患者，haplo-HCT显示出比MUD HCT更好的成本效益。关于年长MSD与年轻不全相合非亲缘供者对老年AML或MDS受者的影响，T. Kim等人观察到在DFS、OS、GVHD或NRM方面无显著差异。总之，当前证据表明，对于老年AML/MDS患者，年轻的替代供者非劣于年长的MSD；他们甚至在复发和DFS方面显示出优势，但GVHD和NRM等风险可能因供者类型和移植方案而异。
预处理方案：平衡疗效与耐受性
清髓性预处理（MAC）方案对于移植后的疾病控制至关重要，但其获益有时会被较高的TRM所抵消。与MAC相比，RIC具有较低的发病率，并大大扩展了老年患者接受allo-HCT的资格。不同国家和地区的老年患者预处理方案组成各不相同。中国一项针对 > 55岁接受allo-HCT的AML患者的回顾性研究报告称，超过60%的患者接受了改良的白消安（Bu）+ 环磷酰胺（Cy）方案，30.1%的患者接受了基于氟达拉滨（Flu）的方案，移植预处理强度（TCI）评分< 4。一项针对年龄 ≥ 70岁和50-69岁患者的EBMT分析显示，RIC在老年患者中更常见（82% vs 64%，P < 0.001），其中Bu/Flu最常见；美法仑（Mel）/Flu和全身照射（TBI）/Flu分别用于25.8%和21.1%的老年患者，而年轻患者分别为17.4%和12.1%。在美国，Bu/Flu ± 其他药物（41%）和TBI/Flu ± 其他药物（30%）是2008年至2013年间年龄 ≥ 70岁患者最常用的方案。
目前很少有随机临床试验的证据表明哪个预处理方案在老年AML或MDS患者中具有优越性。预处理方案的临床结果总结于表1，而正在进行的研究正在探索优化策略（表2）。
几项研究比较了不同预处理强度的结果。在接受移植后环磷酰胺（PT-Cy）的外周血allo-HCT中，MAC与年龄 ≥ 65岁的AML或MDS患者的生存率显著降低相关。在使用PT-Cy进行haplo-HCT并处于缓解期的AML患者中，比较了非清髓性预处理（NMAC）方案（CyFluTBI）和RIC方案（塞替派/Bu/Flu）；在年龄 ≥ 60岁的患者中，CyFluTBI降低了NRM（HR 0.48，P = 0.03），而在< 60岁（中位年龄52岁）的患者中，它导致较差的DFS（HR 1.98，P < 0.01）和OS（HR 1.73，P = 0.04），NRM无显著差异。Kurosawa等人发现在MDS患者（中位年龄61岁）中，MAC（Flu/Bu4）和RIC（Flu/Bu2）之间在OS、复发率（RR）或NRM方面没有差异，这与年龄 ≥ 50岁患者的EBMT数据一致。相比之下，另一项研究报告称，在50-65岁的MDS患者中，与NMAC相比，RIC与更好的OS（OR 1.92，P = 0.03）和更低的NRM（OR 0.43，P = 0.01）相关。Akahoshi等人提出了一个基于年龄 ≥ 60岁、HCT-CI ≥ 2和使用脐带血的评分（各贡献1分）。在他们的分析中，对于评分 ≥ 2的患者，与MAC相比，RIC降低了NRM，但在评分 < 2的患者中则无影响。这些发现强调了根据患者特征（包括年龄、合并症、疾病状态和供者类型）调整预处理的重要性，需要进一步研究以确定最佳方案。
一项荟萃分析的结果表明，与基于Bu的预处理方案相比，基于Treosulfan（Treo）的预处理方案可以改善MDS和AML患者的OS。一项开放标签、随机、3期试验招募了476名高危MDS或AML患者，中位年龄62岁。研究表明，对于老年或有合并症的患者，在进行allo-HCT时，Treo（10g/m²，连用3天）联合Flu非劣于Bu（3.2mg/kg，连用2天）联合Flu。Treo组的2年EFS为64.0%，而Bu组为50.4%（非劣效性HR 0.65，P < 0.0001；优效性P = 0.0051），两组报告的严重不良事件分别为8%和7%。作者进一步比较了年龄超过50岁的患者中Flu/Treo与Flu/Mel（140mg/m²）和Bu（12.8mg/kg）/Cy的效果。在AML患者中，与Flu/Mel和Bu/Cy相比，Flu/Treo与较低的NRM风险和改善的OS相关；然而在MDS患者中未观察到NRM的显著差异。
在给药方面，有研究在老年AML/MDS患者中评估了药代动力学指导的每日一次白消安给药的安全性和有效性。清髓性分次Bu（80mg/m²，在-20天和-13天门诊给药）在老年患者或有合并症的患者中表现出良好的疗效和安全性，3年NRM为9.3%，RR为18%。据报道，在HCT前-13天和-12天给予Bu联合Flu，达到了可耐受的22%的3年NRM率。
GVHD预防
GVHD仍然是接受allo-HCT的患者的主要并发症之一。作为预处理策略的一部分，PT-Cy和抗胸腺细胞球蛋白（ATG）是常用的GVHD预防方法。PT-Cy最常在移植后+3天和+4天以50mg/kg的剂量给药。为了降低毒性，已经探索了对常规PT-Cy方案的改良。在接受清髓性预处理的60岁以上患者中，在第+3天和+5天给予PT-Cy 50mg/kg，联合从第0天开始的钙调神经磷酸酶抑制剂和从第+1天开始的霉酚酸酯，得出的II-IV级急性GVHD（aGVHD）累积发生率为28%。在不同年龄组之间未观察到显著差异，中重度慢性GVHD（cGVHD）的总发生率为18%。在接受haplo-HCT的年龄 > 65岁（或 > 60岁且有心脏事件史）的患者中，将PT-Cy剂量从100mg/kg降低到80mg/kg与改善的造血恢复和较低的出血性膀胱炎累积发生率相关，且不增加GVHD风险。在2年时，100mg/kg组的NRM为31%，而80mg/kg组为16%（P = 0.12）。
一项针对接受MUD移植的患者的回顾性研究比较了三种GVHD预防策略：基于ATG的预防（不含PT-Cy）、ATG（4.5mg/kg）+ PT-Cy 和 ATG（2mg/kg）+ PT-Cy，患者的中位年龄分别为54岁、58岁和61岁。结果显示，ATG + PT-Cy与改善的100天II-IV级aGVHD（35.7% vs 16.5% vs 23.3%）、III-IV级aGVHD（21.6% vs 4.9% vs 8.0%）以及1年中重度cGVHD（14.7% vs 4.3% vs 14.1%）的预防效果相关。在比较ATG + PT-Cy与单独PT-Cy时，Battipaglia等人报告，在处于完全缓解期接受haplo-HCT的AML患者中，ATG + PT-Cy与较低的cGVHD风险相关（HR 0.46，P = 0.03），而OS、LFS和复发发生率相似。然而来自EBMT登记处的一项大规模人群研究报告了不一致的结果，该研究表明，在haplo-HCT中使用ATG + PT-Cy与cGVHD减少相关，但同时也与较差的OS和RFS相关。
需要进一步研究探索最佳的GVHD预防策略，此外应根据复发和GVHD风险制定个体化的GVHD预防方案。Morsink等人报告，在接受allo-HCT并使用PT-Cy的65岁及以上髓系恶性肿瘤患者中，取得了令人印象深刻的2年DFS为84%，复发率为13%。免疫抑制持续时间根据移植前疾病状态和HLA相容性确定，43%的患者在移植后+90天永久停止免疫抑制，到+6个月时这一比例增加到69%。
预防移植后复发的策略
RIC的日益普及反映了其较低的毒性和对老年或有合并症患者的适用性，但这种获益常常被疾病复发风险的增加所抵消，凸显了在保持可接受的治疗相关风险的同时降低复发率的策略的必要性。近年来，AML和MDS的维持治疗研究取得了显著进展，得到了越来越多的治疗选择的支持，包括去甲基化药物、BCL-2抑制剂、FLT3抑制剂、IDH1/2抑制剂和靶向单克隆抗体。
去甲基化药物通常用作AML和MDS的维持治疗。地西他滨维持治疗已显示出获益，而3期试验尚未证实阿扎胞苷的疗效。在一项针对接受RIC allo-HCT的高危AML和MDS的1期试验中，维奈克拉联合阿扎胞苷是安全的，其中67%的患者年龄超过65岁。在TP53突变患者（中位年龄65岁）中，HCT后使用Eprenetapopt联合阿扎胞苷，1年RR为38.3%，NRM为3.8%。对于携带FLT3-ITD突变的AML，索拉非尼维持治疗可改善OS并降低RR，而据报道，对于在HCT前后检测到可测量残留病（MRD）FLT3-ITD的患者，吉瑞替尼维持治疗可提高无复发生存期。然而迄今为止，缺乏专门针对老年患者allo-HCT后维持治疗的已发表研究。需要进行临床试验来评估维持治疗在老年患者中的获益和实际考虑因素。
在细胞治疗方面，预防性供者淋巴细胞输注（DLI）也被用作预防复发的维持治疗。根据EBMT的结果，114个EBMT中心中有53个（46.5%）出于预防目的进行DLI。Yang等人报告，与抢先性DLI相比，对于具有高危复发特征的急性白血病，预防性DLI可以降低复发率并改善PFS。在接受haplo-HCT联合PT-Cy后接受预防性DLI的患者（中位年龄55.2岁）中，100天时II-IV级aGVHD的累积发生率为17%。鉴于大多数已发表文献缺乏前瞻性数据，且所纳入的人群（不仅限于老年患者）具有多样性，迫切需要在当前实践建议的基础上进行进一步研究。此外，一项I/II期临床试验探索了供者来源的NK细胞输注预防复发的疗效，结果显示在接受haplo-HCT的髓系恶性肿瘤中，RR显著降低。使用N-803（IL-15超级激动剂复合物）进行维持治疗，给药 > 4次，在AML或MDS患者中显示出2年时复发率降低三倍，且不显著增加GVHD的发生率。
结论与展望
AML和MDS主要影响老年人，随着全球人口的增长，该人群对allo-HCT的需求也在增加。“高龄”不被视为allo-HCT的禁忌症，有证据表明，符合移植标准并保持足够健康状况的老年患者可以获得显著的生存获益。在诊断后、化疗后和allo-HCT前等不同阶段评估老年患者的健康状况至关重要。对于在allo-HCT背景下风险极高的患者，可能需要精心选择的治疗策略（如化疗或靶向药物）来提高生存率，同时平衡治疗相关风险。此外，社会经济状况可能通过影响异基因HSCT的可及性和移植后结局而使治疗决策复杂化。
最佳的姑息支持治疗对于接受异基因HSCT的老年患者尤其重要。有效预防或逆转衰弱的干预措施是改善临床结局的关键，包括多学科评估、体育锻炼、营养补充和健康教育。此外，早期识别和处理并发症，结合对不稳定患者及时进行重症监护室监测，有助于避免危及生命的事件。移植后提供全面的、以患者为中心的护理对于维持功能状态和生活质量至关重要。为家庭照顾者提供结构化支持也很重要，证明可以减轻照顾负担和心理痛苦。
总之，尽管老龄化给老年患者带来了挑战，但对于许多患者来说，allo-HCT仍然是一种可行且有益的治疗方法，有助于提高生存率。在为老年AML或MDS患者评估HCT时，医疗决策必须基于对患者生理状况、治疗疗效和风险、生活质量、社会经济因素以及可用支持系统的考量。RIC方案的不断完善、HCT后维持方法的改进以及个体化治疗策略的持续优化，对于进一步提高移植疗效至关重要。
参考文献
Bone Marrow Transplant . 2026 May 8. doi: 10.1038/s41409-026-02872-7.