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2026年5月24-27日，第94届欧洲动脉粥样硬化学会年会（EAS 2026）于希腊雅典盛大举办。北京时间5月25日21:00，在大会的“PCSK9药理学最新摘要（Late Breaker Abstracts in PCSK9 pharmacology）”专场上公布了5项最新研究结果，POCKETIN特此汇总整理，以供速览!

VERVE-102 PCSK9碱基编辑疗法：单次输注使LDL-C降低可达62%，效果持续一年以上

在2026年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）大会“PCSK9药理学最新摘要（Late Breaker Abstracts in PCSK9 pharmacology）”专场上，美国Verve Therapeutics的Scott B. Vafai教授公布了1期Heart-2研究的初步结果。该研究表明，新型体内碱基编辑疗法VERVE-102在杂合子型家族性高胆固醇血症（HeFH）或早发冠心病患者中，单次静脉输注即可实现剂量依赖性、显著且持久的PCSK9和低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）水平降低，最高剂量组PCSK9平均降低88%，LDL-C平均降低62%，且安全性可接受。该研究结果同步发表于《新英格兰医学杂志》。

研究背景

现有降脂治疗（他汀、依折麦布、PCSK9抑制剂或siRNA）虽有效，但依赖每日口服或定期注射，真实世界中治疗中断率高达30%-50%，导致长期低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）达标率不佳。PCSK9基因的功能缺失型突变可终生降低LDL-C水平，并显著减少动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）事件风险，且无明显有害影响。

碱基编辑技术有通过单次治疗在DNA水平永久性发挥治疗作用的潜能，模拟天然保护性突变，有望克服慢性治疗模式的局限性。VERVE-102是一种体内碱基编辑药物，由编码腺嘌呤碱基编辑器的mRNA和靶向PCSK9的向导RNA组成，包裹于含N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）的脂质纳米颗粒（LNP）中，可实现肝脏特异性递送（图1）。

图1. VERVE-102结构

体内碱基编辑技术的作用机制：1. 输注携带编辑组件的脂质纳米颗粒；2. 递送至肝细胞的编辑器通过单个精确碱基对改变关闭PCSK9基因；3. PCSK9蛋白减少导致胆固醇降低；4. 基于永久性靶基因失活的预期持久效应（图2）。

图2. 体内碱基编辑的作用机制

研究目的

评估VERVE-102在HeFH或早发冠心病患者中的安全性、耐受性、药代动力学和药效学效应（血浆PCSK9和空腹LDL-C水平变化）。

研究设计

Heart-2是一项开放标签、单次递增剂量的1期研究（NCT06164730），纳入年龄18-70岁、诊断为HeFH或早发冠心病（男性≤55岁，女性≤65岁）、在接受最大耐受剂量口服降脂治疗（他汀±依折麦布）后LDL-C仍≥70 mg/dL的患者（图3）。排除正在使用PCSK9抑制剂者。患者接受单次静脉输注VERVE-102，剂量为0.3 mg/kg、0.45 mg/kg、0.6 mg/kg、0.7 mg/kg、0.8 mg/kg或1.0 mg/kg，输注时间≤4小时。所有患者均接受预处理（输注前日及当日地塞米松+抗组胺药）以降低输注相关反应风险。主要终点为安全性和耐受性；次要终点为PCSK9和LDL-C水平的变化。数据截止日期为2026年2月27日，本次分析纳入35例至少随访28天的患者。

图3. 研究设计

研究结果

基线特征：35例患者平均年龄52岁（范围27-66），69%为男性，86%为白人。57%仅有HeFH，26%合并HeFH和早发冠心病，17%仅有早发冠心病。基线平均LDL-C为129 mg/dL（3.3 mmol/L），91%患者接受他汀治疗（71%高强度），43%接受依折麦布。

安全性：未发生剂量限制性毒性、治疗相关严重不良事件或死亡。输注相关反应发生率为20%（7例），均为1-2级，可自行缓解或经对症处理后好转（图4）。3例患者出现无症状、一过性的丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（最高达正常上限2.4倍），峰值在输注后第3-4天，第8天前降至2倍正常上限以下。1例有胃食管反流病和滑动性食管裂孔疝病史的患者发生3级吸入性肺炎（被认为与研究药物无关）。未出现有临床意义的胆红素或血小板变化。

图4. 安全性终点

药效学：VERVE-102呈剂量依赖性降低PCSK9和LDL-C水平。在1.0 mg/kg剂量组（7例），平均PCSK9水平较基线降低88%，相应的平均LDL-C水平较基线降低62%，绝对降低78 mg/dL（2.0 mmol/L）。在0.8 mg/kg组，PCSK9降低77%，LDL-C降低51%；0.7 mg/kg组分别为64%和33%。最低剂量0.3 mg/kg组PCSK9降低51%，LDL-C降低9%（图5-图6）。总RNA剂量与LDL-C降低相关（Pearson相关系数-0.68）。

图5. 不同剂量VERVE-102带来的PCSK9降低幅度

图6. 同剂量VERVE-102带来的LDL-C降低幅度

持久性：最长随访18个月（因剂量递增设计，高剂量组随访时间较短）。15例患者随访达1年以上，整体上，PCSK9和LDL-C的降低在整个随访期内持续（图7）。

图7. LDL-C降低的持续性

研究结论

单次静脉输注VERVE-102在HeFH或早发冠心病患者中实现了剂量依赖性、显著且持久的PCSK9和LDL-C降低，最高剂量组LDL-C降低达62%，与长期PCSK9抑制剂治疗的效果相当，但只需单次给药。安全性方面，主要为轻度输注反应和一过性肝酶升高，未出现治疗相关严重不良事件。

口服PCSK9抑制剂Enlicitide显著降低载脂蛋白B

在2026年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）大会“PCSK9药理学最新摘要（Late Breaker Abstracts in PCSK9 pharmacology）”专场上，意大利米兰大学的Alberico L. Catapano教授汇总了两项III期试验数据，证实了Enlicitide可显著降低ApoB。

研究背景

载脂蛋白B（ApoB）是致动脉粥样硬化脂蛋白颗粒总数的核心标志物，与动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）风险密切相关。注射型PCSK9单抗可强效降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）与 ApoB，但临床应用受限。Enlicitide是一种口服大环肽类PCSK9抑制剂，此前研究表明其可安全地将LDL-C降低约60%。然而，其对ApoB这一总致动脉粥样硬化颗粒负荷指标的影响尚需系统评估。

研究方法

本分析汇总CORALreef Lipids和CORALreef HeFH两项III期试验数据，纳入至少接受一剂研究药物且有治疗前后ApoB测量的患者。按2:1随机分Enlicitide组（20 mg每日口服）或安慰剂组，治疗52周。主要终点为第24周和第52周ApoB较基线的平均百分比变化。次要终点包括亚组分析和目标达成率。

研究结果

研究共纳入3212例患者，Enlicitide组2142例、安慰剂组107 例，基线ApoB均值分别为92.2 mg/dL、92.6 mg/dL，两组基线特征均衡。

治疗24周时，Enlicitide组ApoB降至46.5 mg/dL，较基线降幅达52.3%（95%CI -54.1至-50.5，P＜0.001）；52周时降幅维持在47.6%（95%CI -49.7至-45.5，P＜0.001），降脂效果持续稳定。

24周ApoB达标率方面，ASCVD史患者Enlicitide组ApoB＜65mg/dL 达标率为83%，安慰剂组仅 17%；ASCVD高风险患者Enlicitide组ApoB＜80 mg/dL达标率为81%，安慰剂组仅24%。

亚组分析显示，不同年龄、性别、种族、降脂治疗强度、糖尿病及HeFH状态下，Enlicitide降低ApoB效果一致；基线ApoB四分位亚组降幅为44.7%-57.5%。Enlicitide组 LDL-C降幅约59%，ApoB与LDL-C降幅呈强相关（r=0.96，P＜0.0001）。

研究结论

研究证实，口服PCSK9抑制剂Enlicitide可强效且持续降低ApoB，24周降幅超50%，多数患者可达指南推荐ApoB目标值。其降脂效果在各关键亚组中稳定，且为每日一次口服制剂，可克服注射类药物应用限制，助力改善ASCVD患者血脂达标率，降低残留心血管风险。

STX-1150：一种用于持久降低高胆固醇血症患者LDL-C的在研表观遗传PCSK9沉默疗法

在2026年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）大会“PCSK9药理学最新摘要（Late Breaker Abstracts in PCSK9 pharmacology）”专场上，美国Scribe Therapeutics公司的首席执行官兼联合创始人Benjamin Oakes博士介绍了STX-1150疗法，STX-1150是一种超长效、高特异性的高胆固醇血症治疗候选药物，不引起永久性DNA改变，相较于现有疗法，STX-1150有望大幅降低治疗负担，通过单次给药实现持久LDL-C控制。

研究背景

当前用于治疗和预防动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的手段虽然在临床上有效，但在长期、真实世界使用中往往存在不足。在现有的LDL-C降低策略中，小分子药物和单克隆抗体（mAbs）均可实现50-60%以上的LDL-C降幅，RNAi疗法可达到约50%的降幅。然而，这些疗法的长期依从性面临挑战：小分子药物在1年内的停药率约为60%，单克隆抗体约为40%，RNAi疗法约为20%。此外，约80%的患者无法坚持治疗至第3年。未来疗法正在积极开发中，基因编辑作为一种新兴策略，虽可实现超长效治疗，但伴随永久性基因改变带来的不可逆性考量。基于此，理想的新一代疗法应具备超长效特征，且不依赖永久性基因改变。

STX-1150疗法介绍

作为一种替代策略，STX-1150应用了由Scribe Therapeutics开发的专有靶向表观遗传沉默技术，称为表观遗传长期X抑制因子。Scribe Therapeutics的策略是通过工程化CRISPR，释放更有效、更特异的基因药物的潜力，其CRISPR by Design?工程化平台具有新型且增强的效力、特异性和安全性，该平台包括ELXR（表观遗传沉默）和XE（基因编辑）。ELXR平台是在RNAi基础上改进的，通过利用不损伤DNA的自然表观遗传控制机制，有望实现数年至数十年的持久沉默，该平台具有内在的较低脱靶风险，因为基因组中可作为持久表观遗传修饰底物的区域很少。它经过工程化改造以增强效力和特异性，拓宽治疗窗以便广泛应用。此外，该技术具有超长效、可重复给药的特点，具有靶向多重基因的潜力，以及可逆性（图1）。

图1.Scribe Therapeutics的工程化CRISPR策略

ELXR是基于工程化CRISPR-CasX骨架构建的一种三步作用机制，可实现单一位点识别并具有更高的效力和特异性。第一步，高度工程化且无核酸酶活性的CRISPR-CasX根据gRNA引导至开放染色质中的单个基因位点；第二步，一种新型的、经过设计的抑制结构域用于标记组蛋白，该抑制结构域招募细胞内的专有染色质修饰机制；第三步，在类似“双因素认证”的校对机制完成后，DNA甲基化作为最终步骤被写入，一种自抑制甲基转移酶在靶向染色质修饰后激活，并标记DNA CpG位点，最终导致基因关闭（图2）。

图2.ELXR的三步作用机制

STX-1150作用机制

STX-1150的作用机制在降低mRNA水平方面与RNAi类似，但在持久性和疗效上具有显著优势。该疗法通过脂质纳米颗粒递送ELXR mRNA和gRNA。在肝细胞内，开放染色质标记使PCSK9实现强效的肝脏表达，从而降低LDLR的表面呈现，阻止LDL代谢，导致高LDL-C水平。ELXR作用于PCSK9的转录起始位点，导致染色质关闭，从而抑制PCSK9转录，使LDLR表面表达增加，LDL-C代谢增强，最终实现低血液LDL-C水平。通过LNP将ELXR mRNA和gRNA递送至肝脏PCSK9基因座，能够在不改变基因组的前提下，实现对转录的强效且持久的表观遗传沉默（图3）。

图3.STX-1150作用机制

STX-1150：表观遗传降低LDL-C的非临床研究数据

在非人灵长类动物的临床前研究中，单次给予STX-1150原型药可使LDL-C降低51%~68%，其中最低剂量持续有效超过22个月（图4）。同时，STX-1150原型药可持久降低血清PCSK9水平，最大降低幅度可达约90%，从而支撑LDL-C的降低。此外，STX-1150原型药可诱导对PCSK9基因座位的持久甲基化，效果持续超过80天。

图4.单次给予STX-1150原型药可使LDL-C降低

特异性与耐受性方面，正交评估显示，STX-1150在体外具有高特异性的转录敲低效果，并在体内具有良好的耐受性，支持其持续开发。GLP毒理研究中，STX-1150在所有评估剂量下均未发现与受试物相关的不良反应。

转化潜力与种属差异方面，在转基因小鼠模型中，STX-1150在0.6 mg/kg剂量下即可实现对血清人PCSK9的饱和降低。此外，STX-1150在原代人肝细胞中的效力比在原代食蟹猴肝细胞中高出至少5倍。

STX-1150：表观遗传降低LDL-C的临床计划

STX-1150首个人体研究已于2026年5月启动，研究对象为LDL-C升高且心血管风险升高的成年患者。研究设计分为单次剂量递增（第1部分）和剂量扩展（第2部分），主要目标是评估安全性与耐受性，次要目标包括LDL-C和PCSK9的降低以及药代动力学。2025年已完成CMC及enabling研究，2026年第二季度启动首个人体试验。Phase 1已在澳大利亚开始入组，并计划在新西兰增设研究站点（图5）。

图5.STX-1150首个人体研究介绍

研究结论

STX-1150显示出作为一种超长效、高特异性治疗高胆固醇血症的潜力，且不引起永久性DNA改变。Benjamin Oakes博士表示，STX-1150体现了其团队致力于设计新型CRISPR药物的努力，旨在提供高度持久的心血管代谢疗法，从而使患者摆脱数十年的治疗依从性负担，本次在EAS大会上展示的临床前数据支持其团队对STX-1150进行同期临床评估，这是一种长期降低 LDL 胆固醇的新方法，其持久性可能优于小分子药物、抗体和 RNAi 疗法，且不会永久修改基因组。与现有疗法相比，STX-1150旨在显著减轻治疗负担，通过长达数年的持久LDL-C降低，为治疗和预防ASCVD提供一种极具吸引力的新选择。

VESALIUS-CV研究：Lp(a)水平可预测冠脉事件风险，依洛尤单抗获益在升高组更显著

在2026年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）大会“PCSK9药理学最新摘要（Late Breaker Abstracts in PCSK9 pharmacology）”专场上，Victorien Monguillon博士代表TIMI研究组报告了VESALIUS-CV试验的预设二次分析结果。研究聚焦于脂蛋白(a)水平与心血管事件风险及依洛尤单抗疗效的关系，尤其针对尚未发生心肌梗死或卒中但存在动脉粥样硬化或高危糖尿病的患者群体，为临床精准降脂策略提供了新的证据。

研究背景

近年来，脂蛋白(a)作为冠心病独立危险因素的地位日益受到重视。2025年发布的ESC/EAS血脂异常指南已明确推荐，所有成年人应至少测量一次Lp(a)。然而，Lp(a)是否能够用于识别那些更应从强化降脂治疗中获益的患者，目前仍存在争议。值得注意的是，他汀类药物无法降低Lp(a)水平，而PCSK9抑制剂（如依洛尤单抗）可使其降低约25%。因此，在尚未发生心肌梗死或卒中的高危人群中，明确基线Lp(a)水平与心血管事件风险及依洛尤单抗疗效之间的关系，具有重要的临床意义。

研究方法

VESALIUS-CV试验是一项随机、双盲、安慰剂对照研究，纳入确诊动脉粥样硬化或伴有高危糖尿病但无心肌梗死或卒中史的患者。本预设分析共纳入7,557例基线时经中心实验室检测Lp(a)的患者，中位随访时间为4.6年。Lp(a)采用免疫比浊法（Roche Tina-quant及Randox）进行测定，既作为连续变量分析，也依据ESC/EAS指南以105 nmol/L为阈值进行二分类分层。

图1. 研究设计

研究主要终点为主要冠状动脉事件（包括冠心病死亡、心肌梗死和紧急冠状动脉血运重建），次要终点包括心肌梗死和缺血性卒中。研究旨在评估安慰剂组中基线Lp(a)与长期心血管事件风险的关联；依洛尤单抗从基线至48周对LDL-C和Lp(a)的降低作用；以及评估依洛尤单抗在不同基线Lp(a)浓度下的疗效差异。

研究结果

基线时患者中位Lp(a)为28 nmol/L（四分位距9–132 nmol/L）。与Lp(a)≤105 nmol/L的患者相比，Lp(a)>105 nmol/L的患者中女性、黑人及有显著冠心病史的比例更高，而吸烟、糖尿病和体重指数的比例相对较低。

在安慰剂组中，校正混杂因素后，Lp(a)每增加100 nmol/L，主要复合终点（冠心病死亡、心肌梗死或紧急冠脉血运重建）的风险显著增加15%（调整后HR=1.15，95%CI 1.05-1.26，P=0.004）。其中，心肌梗死的风险增加最为显著，达到23%（HR=1.23，95%CI 1.10-1.38，P < 0.001）；紧急冠脉血运重建的风险增加15%（HR=1.15，95%CI 1.02-1.29，P=0.02）；冠心病死亡的风险虽有增加趋势，但未达到统计学显著性（HR=1.12，95%CI 0.94-1.33，P=0.20）。相比之下，Lp(a)与包含心血管死亡、心肌梗死和缺血性卒中的复合终点仅呈边缘性关联（HR=1.09，95%CI 1.00-1.19，P=0.06），与缺血性卒中单独终点无任何显著关联（HR=1.00，95%CI 0.84-1.19，P=0.99），与心血管死亡也无关（HR=1.01，95%CI 0.87-1.18，P=0.85）。

图2. 基线Lp(a)水平与主要不良心血管事件校正后风险（安慰剂组）

在48周的脂质亚组研究中，与安慰剂相比，依洛尤单抗在Lp(a)≤105 nmol/L的患者中使LDL-C降低54.1%、Lp(a)降低30.6%（绝对降幅为6 nmol/L）；而在Lp(a)>105 nmol/L的患者中，LDL-C降低58.2%、Lp(a)降低19.4%（绝对降幅达38 nmol/L）。

图3. 脂质亚组研究中，按基线Lp(a)分层LDL-C、Lp(a)至第48周的变化

在疗效方面，依洛尤单抗在Lp(a)<105 nmol/L的患者中使主要冠状动脉事件的相对风险降低41%，在Lp(a)≤105 nmol/L的患者中降低35%，相对风险降低的交互作用不显著（P=0.45），表明依洛尤单抗的相对疗效在不同Lp(a)水平上具有一致性。然而，绝对风险降低方面存在明显差异：高Lp(a)组为3.7%，低Lp(a)组为2.5%，对应的5年需治疗人数分别为28例和40例。

图4. 按基线Lp(a)分层的依洛尤单抗疗效

此外，在首次心肌梗死终点上，依洛尤单抗的预防作用在Lp(a)<105 nmol/L的患者中更为显著，二分类Lp(a)的交互作用P值为0.03。

图5. 按基线Lp(a)分层，依洛尤单抗对首次心肌梗死风险的疗效

研究结论

研究结果表明，在既往无心肌梗死或卒中、但存在动脉粥样硬化或高危糖尿病的患者中，Lp(a)是独立于传统危险因素的冠脉事件预测因子，尤其是对心肌梗死和紧急冠脉血运重建的预测价值明确，但与缺血性卒中无关。Evolocumab在不同Lp(a)水平下均能有效降低冠脉事件风险，且在Lp(a)升高的患者中绝对获益更为显著，NNT更低。研究者同时指出，本研究为预设次要分析，未对多重比较进行调整，结果应视为探索性；此外，基线Lp(a)仅在60%的研究人群中测量，且种族多样性有限；筛查要求LDL-C ≥ 90 mg/dL，因此无法探讨Lp(a)与更低LDL-C水平之间的潜在交互作用。正在进行的强效Lp(a)靶向治疗试验将有助于进一步阐明降低Lp(a)是否能直接转化为心血管结局的改善。

第三代PCSK9抑制剂Lerodalcibep长期疗效与安全性

在2026年欧洲动脉粥样硬化学会（EAS）大会“PCSK9药理学最新摘要（Late Breaker Abstracts in PCSK9 pharmacology）”专场上，美国LIB Therapeutics公司的David Kallend教授公布了一项124周开放标签扩展研究，证实Lerodalcibep可长期强效、稳定降低LDL-C及致动脉粥样硬化脂蛋白，安全性良好，为重度高脂血症患者提供长期治疗新方案。

研究背景

杂合子/纯合子家族性高胆固醇血症（HeFH/HoFH）及重度LDL-C升高患者，心血管疾病风险极高，常规降脂治疗难以达标。PCSK9抑制剂可显著降低LDL-C，改善预后。Lerodalcibep作为新一代PCSK9抑制剂，短期（12-52周）Ⅲ期研究显示其降脂效果显著、安全性可，但长期疗效与安全性数据缺乏。本研究为Ⅲ期开放标签扩展试验，评估Lerodalcibep治疗124周的长期疗效与安全性。

研究方法

本研究为全球多中心、开放标签Ⅲ期扩展试验，纳入完成基础Ⅲ期研究、伴HeFH/HoFH或重度LDL-C升高的患者，基线接受最大耐受剂量他汀及其他降脂治疗。患者接受Lerodalcibep 300 mg皮下注射，每月1次，前12周在诊所给药，后续居家注射，每3个月复诊。主要终点为自基线至124周LDL-C及其他血脂指标变化，次要终点为安全性评估。

研究结果

研究共纳入151例患者，平均年龄51.4岁，女性占48.3%，80.1%为HeFH、9.9%为HoFH，63.0%合并ASCVD；90.1%使用他汀（73.5%为高强度），54.3%联用依折麦布，基线平均LDL-C为4.5 mmol/L（173.0 mg/dL）。

降脂疗效显著且持久，72周时LDL-C较基线降幅达49.8%（95%CI -53.9至-45.8，P＜0.0001），绝对降幅 2.0 mmol/L（78.5 mg/dL）；124周时降幅维持在52.0%（95%CI -56.7至-47.2，P＜0.0001），绝对降幅2.3 mmol/L（87.2 mg/dL）。

其他血脂指标同步改善，124周时non-HDL-C降幅45.8%、ApoB降幅38.9%、Lp (a)降幅28.7%，VLDL-C降幅20.3%，均P＜0.0001；HDL-C升高14.4%，甘油三酯无显著变化。124周时，85.4%患者LDL-C降幅≥50%，高危及极高危患者达标率分别为67.5%、76.4%。

安全性方面，124周内84.8%患者出现治疗相关不良事件（TEAE），17.2%与研究药物相关；18.5%出现注射部位反应，均为轻中度、一过性。21.9%发生严重不良事件，无药物相关严重不良事件；2.0%因肌痛、支气管炎等TEAE停药，无药物相关停药事件，1例死亡（心肌梗死，与药物无关）。

研究结论

研究证实，每月1次皮下注射Lerodalcibep 300 mg，可长期强效、稳定降低重度高脂血症患者LDL-C，降幅达52%，同时显著改善non-HDL-C、ApoB、Lp (a) 等血脂指标，多数患者可达标。其长期安全性与短期研究一致，注射部位反应轻微，无严重药物相关不良事件，为HeFH/HoFH及重度高脂血症患者长期降脂治疗提供有效、安全的新选择。