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心力衰竭是多种心脏疾病的终末阶段，发病率与死亡率均居高不下。其中，射血分数降低的心力衰竭(heart failure with reduced ejection fraction, HFrEF)是心力衰竭常见类型，主要表现为心脏收缩功能下降，无法满足机体供血需求。
北京大学第三医院肖晗团队长期致力于交感应激与心血管重构的机制及干预策略研究。团队系统阐释了急性应激致心脏损伤的炎症分子机制，发现AMPK/β-arrestin1 S330信号轴在急性交感应激中发挥“阻断病理效应、维持生理功能”的精准保护作用，并揭示了慢性交感应激导致心脏重构和心力衰竭的分子机制。相关成果发表于Circulation Research、European Heart Journal等心血管领域国际权威期刊。
2026年5月22日，肖晗团队在心血管领域国际顶级期刊Circulation杂志上发表了题为“SREBP1 transactivation of NHE3 Impairs Cardiac Contraction and Aggravates Heart Failure”的论文。研究发现，一个原本负责调控脂质代谢的“老面孔”—固醇调节元件结合蛋白1 (SREBP1)蛋白在HFrEF心脏中发挥了非经典作用，通过破坏心肌细胞钙信号稳态，导致心肌收缩功能下降和心衰进展。这一发现为HFrEF的治疗提供了全新思路。
研究团队在扩张型心肌病心衰患者和小鼠心衰模型的心脏中，发现SREBP1异常激活。值得注意的是，这些患者并没有糖尿病或肥胖等代谢疾病，说明SREBP1的激活不是由于其传统的代谢性病理因素。在离体细胞水平，交感β肾上腺素受体激动剂异丙基肾上腺素(ISO)与血管紧张素II (AngII)处理也足以导致成鼠心肌细胞SREBP1剪切激活。
图1. SREBP1在心力衰竭患者心肌、小鼠压力负荷心衰模型以及经ISO或AngII处理的离体心肌细胞中被激活
研究团队通过构建两种心肌特异性基因修饰小鼠模型，探究了SREBP1在HFrEF中的作用。一方面，Srebp1a心肌细胞特异性过表达小鼠(Srebp1a-Tg)随周龄增加出现心脏收缩功能进行性下降，其心肌细胞表现为肌节收缩能力减弱和钙信号超载。另一方面，在主动脉缩窄TAC诱导的心衰模型中，心肌特异性敲低Srebp1 (Cre-Srebp1f/f)则可显著改善心脏收缩功能，并恢复钙稳态。
鉴于SREBP1在脂质合成中的重要作用，研究者首先探究了钙超载是否源于脂毒性。脂质代谢组学及多种脂质检测结果显示，Srebp1a-Tg小鼠心脏组织并无明显脂质蓄积。这表明，SREBP1激活诱导的钙超载及心功能障碍并非由于脂毒性。研究者进一步明确了SREBP1导致心肌收缩功能下降的机制是：SREBP1作为转录因子促进钠/氢交换体3 (NHE3)的表达与活性增加，驱动钠离子内流，启动钠钙交换体反向转运增加钙内流，进而导致钙超载，最终抑制心肌收缩功能。NHE3是一种定位于细胞膜的钠氢交换体，介导细胞内H⁺与细胞外Na⁺的交换，对Na⁺和水的重吸收至关重要。值得注意的是，传统观点认为NHE3主要表达于肾脏和肠道上皮，在健康心脏中几乎检测不到。但本研究发现，心衰时心脏NHE3表达显著升高，进而参与了心肌细胞钙超载和心肌收缩功能下降。
图2. Srebp1a-Tg小鼠心脏未见明显脂质沉积，但心力衰竭心脏与该小鼠心脏中NHE3的表达均升高
图3. SREBP1作为转录因子上调心肌细胞NHE3 (由SLC9A3基因编码)表达，并导致钠钙超载
综上所述，本研究揭示了一条全新的心衰致病机制：心肌中的SREBP1以一种不依赖于脂质代谢的方式，直接激活NHE3转录表达，导致心肌细胞钠/钙离子超载，最终引发心脏收缩功能障碍。本研究揭示了经典脂质调控因子SREBP1与心肌细胞离子稳态调节之间的关键联系。重要的是，这一机制独立于传统代谢风险，意味着即使患者没有高血脂、高血糖或肥胖，SREBP1-NHE3通路依然可能被异常激活，加重钙超载与收缩功能障碍，从而导致心衰发生或加重。这项研究为HFrEF提供了一个极具潜力的新靶点。干预SREBP1或抑制NHE3表达，有望成为未来心衰治疗的新策略。
北京大学第三医院肖晗研究员为本文通讯作者。北京大学前沿交叉学科研究院谷慧君博士(已毕业)为本文第一作者。本研究得到了北京大学第三医院张幼怡教授和董尔丹教授、美国加州大学圣地亚哥分校John Y-J. Shyy教授、武汉华中科技大学同济医院陈琛教授、英国曼彻斯特大学刘巍教授、北京大学医学部郭宇轩教授、中医科学院石晓路教授、北京大学第三医院陶立元教授、北京大学未来技术学院陈晓伟教授的大力支持和帮助。本研究得到科技部国家重点研发计划项目、国家自然科学基金重点项目和中国医学科学院医学与健康科技创新工程项目等的资助。
原文链接：
https://www.ahajournals.org/doi/10.1161/CIRCULATIONAHA.126.079823