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本研究旨在拓展罕见部位头颈部 NUT 癌（HN‑NC）的临床病理、免疫组化及分子特征谱，并探索潜在预后因素与治疗方案。通过 NUT 免疫组化染色、荧光原位杂交和 / 或二代测序确诊 HN‑NC，完成治疗相关标志物免疫组化检测及随访。

共收集 15 例 HN‑NC，多数累及大涎腺（7 例）与口腔黏膜（5 例），其他部位包括下颌骨（1 例）、上颌骨（2 例）。13 例中 9 例存在BRD4::NUTM1融合，其余病例分别携带罕见的ZNF532::NUTM1、新型CCNT2::NUTM1及WHSC1L1::NUTM1融合。镜下观察到 3 种罕见形态，分别类似分化型乳头状鳞状细胞癌、肌上皮癌及小圆细胞恶性肿瘤。SOX2、PRAME、c‑MYC、EGFR 在约半数病例中呈阳性染色。平均随访 12.8 个月期间，13 例患者中 3 例复发、5 例发生远处转移、5 例因该病死亡。结合已发表文献，Kaplan–Meier 分析显示肿瘤部位与总生存期相关（p=0.039），融合基因类型与无病生存期相关（p=0.039）。

HN‑NC 预后极差，尤其起源于口腔黏膜者。遇到低分化 / 未分化恶性肿瘤或伴鳞状分化的癌时，应将 HN‑NC 纳入鉴别诊断。

研究背景

睾丸核蛋白（NUT）癌（NC），又称 NUT 中线癌，是一种罕见、高度侵袭性且预后极差的癌，以低分化形态及 15q14 染色体上NUTM1基因易位为特征。最常见融合基因为溴域及超末端结构域（BET）家族的BRD4，其次为BRD3、NSD3及 ZNF 家族。

自 1991 年首次报道以来，文献中 NC 病例逐渐增多。NC 主要发生于纵隔与胸部（占 51%），其次为头颈部（约 40%），尤以鼻道区多见。此外，NC 也有散发病例报道见于中线以外的罕见部位，如髂骨、腹腔脏器以及头颈部的涎腺、口腔、下颌骨等。头颈部 NUT 癌（HN‑NC）极易误诊，不仅因其临床表现、影像学及组织病理学缺乏特异性，还因病理医师缺乏将其纳入常规鉴别诊断的意识。

NUT 抗体免疫组化曾是 NC 高敏感度、高特异度的重要诊断工具。然而，NUTM1重排肿瘤是一类不断扩大的异质性肿瘤，均表现为 NUT 免疫组化阳性。此外，近期研究发现携带非BRD4::NUTM1融合的患者预后优于BRD4::NUTM1融合者。基于上述原因，推荐采用荧光原位杂交（FISH）、二代测序（NGS）等分子技术明确融合伴侣基因，以保证诊断准确性与预后评估。尽管多模式治疗可实现一定程度的肿瘤缓解，BET 抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂等靶向治疗也处于临床试验阶段并展现出潜在治疗前景，但绝大多数 NC 预后致命，中位总生存期（OS）仅 6–10 个月。

本研究报道 15 例累及大涎腺、口腔、颌骨等罕见部位的 HN‑NC，描述数种罕见形态以提高病理医师的认识与诊断准确性，并检测治疗相关标志物、开展生存分析，以探索额外治疗选择与预后因素。

研究结果

本研究共确诊 15 例头颈部罕见部位 HN‑NC，其中 1 例会诊病例（病例 5）既往已报道。

图1

一般临床资料：

本研究 HN‑NC 主要发生于中青年成人，平均年龄 33.7 岁（17–70 岁）。确诊时影像学测量肿瘤平均最大径 4.9cm（1.8–6.4cm）。6 例发生于腮腺、1 例于下颌下腺、3 例于口底、1 例累及舌与口底、1 例于颊部、1 例于下颌骨、2 例于上颌骨（图 2）。男性多见，男女比为 2.75:1。

图2

HN‑NC 进展迅速、病程较短，多数患者因肿块增大、溃疡、鼻塞等症状于 1–3 个月内就诊。口腔黏膜病例初诊时淋巴结转移率为 100%（5/5），大涎腺病例为 42.7%（3/7）。尽管多数患者缺乏完善的术前全身评估，但所有病例初诊时均无远处转移证据。临床数据总结于表 1。

表1

NUT 抗体表达及分子变异：

多数病例（11/15）NUT 抗体呈强阳性、弥漫表达，其余病例呈部分阳性、弱至中度染色。FISH 分析显示所有病例（14/14）均存在NUTM1重排。其中，13 例采用BRD4/NUTM1融合探针检测，9 例证实为BRD4::NUTM1融合。对 4 例阴性病例行 NGS 检测，发现 2 例为WHSC1L1::NUTM1融合，1 例为ZNF532::NUTM1融合，1 例为CCNT2::NUTM1融合。

组织学特征：

涎腺来源 NC 均位于涎腺实质内，可见残存涎腺导管，提示涎腺起源。口腔来源 NC 均累及表面黏膜上皮，形成溃疡或乳头状增生，提示黏膜起源而非舌下腺或小涎腺起源。

多数 HN‑NC 呈低分化癌样形态（图 3A、B），肿瘤细胞在纤维或黏液样间质中呈片状、巢状、条索状排列（图 3A）。肿瘤细胞呈现两种形态：一种为体积较大的低分化上皮样细胞，胞质嗜酸性或透明，细胞核多形性空泡状，核仁明显；另一种为非典型基底样细胞，胞质稀少、细胞核深染（图 3F）。两种细胞均可为主（图 3D、E）。14 例中 11 例可见鳞状分化，偶见角化，通常呈局灶性、突然性（图 3E）；但 2 例呈广泛、移行性鳞状分化，类似鳞状细胞癌（SCC）（图 3F）。常见细胞黏附性丧失，导致肿瘤巢内 / 周围裂隙形成（12/13）（图 3E、F）及浸润前沿单细胞生长模式（10/13）（图 3G）。多数病例可见坏死，尤其地图样坏死（12/14）（图 3H，白箭头）。神经侵犯及脉管侵犯分别见于 8/14 及 3/12 例。除 1 例外，所有清扫淋巴结转移灶均见不同程度囊性变（图 3I）。

图3

观察到 3 种罕见 / 意外形态：携带CCNT2::NUTM1融合基因的病例，原发灶活检呈分化型乳头状鳞状形态（图 4），更似 SCC 而非 NC；1 例腮腺来源、携带罕见ZNF532::NUTM1融合的病例，肿瘤由形态单一的小圆上皮样细胞构成，胞质稀少至中等（图 5），无鳞状分化，可见坏死及神经侵犯，因涎腺起源，初诊疑为高级别肌上皮癌；1 例腮腺原发灶的淋巴结转移灶由黏附性差的蓝色小圆细胞构成，胞质稀少、细胞核异型性明显、核仁清晰（图 6），极似淋巴瘤；回顾原发灶可见典型低分化癌，伴局灶突然鳞状分化及局部黏附性差生长模式，与转移灶一致。

图4

图5

图6

免疫表型：

细胞角蛋白及鳞状标志物（包括 AE1/AE3、CKH、CK7、p63、p40）染色程度不一，从极少阳性至弥漫阳性。Syn、ChgA 分别在 3/10、1/9 例中部分表达，CD56 均阴性。常见 p16 胞质及细胞核阳性。偶见 NC 细胞表达尤文肉瘤标志物 CD99、Fli1。所有病例 S‑100、SOX10、钙调蛋白、NKX2.2 均阴性，INI1 保留表达。Ki‑67 指数较高，范围 15%–80%。SOX2、PRAME 在 66.7%（6/9）病例中呈弥漫阳性，SOX2 染色强阳性（图 7A），PRAME 呈中度阳性（图 7B）。近半数病例（45.5%，5/11）表达 EGFR，阳性细胞＞50%（图 7C）。7 例中 4 例 c‑MYC 呈部分 / 局灶阳性（图 7D）。9 例行 PD‑L1 检测（22C3），仅 1 例 CPS 评分为 2，其余均＜1。AR、HER‑2 均完全阴性。

图7

治疗及随访资料：

收集 13 例患者的治疗及预后信息（表 1）。4 例接受新辅助治疗后行根治性切除，其中 2 例术后辅以放疗；5 例行根治性切除 + 术后辅助治疗（放疗、化疗、免疫治疗、靶向治疗等）；2 例仅行根治性切除。1 例 19 岁女性影像学高度怀疑淋巴结转移，但拒绝行颈淋巴清扫，后参与外院 BET 抑制剂临床试验。1 例初诊临床疑为良性肿瘤并行切除，确诊 NC 后接受辅助化疗。平均随访 12.8 个月（范围 2.7–44 个月），3 例复发，5 例发生远处转移，最常见转移部位为骨、肺、肝，最终 5 例因该病死亡。1、2、3 年生存率分别为 57.1%（4/7）、42.9%（3/7）、14.3%（1/7）。

文献回顾及生存分析：

经文献回顾，结合本队列，共纳入 35 例大涎腺 NC、19 例口腔黏膜 NC、5 例颌骨 NC。获取 55 例患者的预后及总生存期数据，35 例记录融合基因信息（表 1、表 2）。整体预后极差：35 例大涎腺 NC 中，34 例里 15 例（44.1%）发生远处转移，13 例（38.2%）因该病死亡；19 例口腔黏膜 NC 中，初诊区域淋巴结转移率 85.7%（12/14）、远处转移率 26.7%（4/15），随访期间新增 4 例远处转移，最终 75%（12/16）因该病死亡；5 例颌骨 NC 预后相对较好，随访 1–89 个月期间，1 例区域复发、2 例远处转移、1 例死亡。在这 59 例鼻腔外 HN‑NC 中，28 例携带BRD4::NUTM1融合，23 例里 13 例（56.5%）发生远处转移，28 例里 15 例（53.6%）因该病死亡；7 例携带非BRD4::NUTM1融合，仅 1 例CCNT2::NUTM1融合患者（本研究病例 9）出现全身播散并最终死亡，携带ZNF532或WHSC1L1融合的患者随访 2.7–44 个月均无病生存。

表2

生存分析显示肿瘤部位与总生存期（OS）相关（p=0.039），口腔黏膜 NC 预后最差，其次为大涎腺 NC、颌骨 NC（平均 OS：12.7 个月 vs 37.5 个月 vs 72 个月）。尽管融合基因类型与OS无显著差异（p=0.135），但BRD4::NUTM1融合组平均 OS 远短于非BRD4::NUTM1融合组（18.1 个月 vs 39.4 个月）。无病生存期（DFS）方面，BRD4::NUTM1融合组显著差于非BRD4::NUTM1融合组（p=0.039）。

讨 论

除鼻腔及鼻道区外，头颈部起源的 NC 极为罕见，截至目前包括本研究病例共报道 59 例，腮腺为最常见部位（42.4%，25/59），下颌下腺、口底分别位居第二（11.9%，7/59）、第三（10.2%，6/59），其他罕见受累部位包括舌下腺、舌、腭、牙龈、颊部、唇、上颌骨、下颌骨。男性多见，男女比约 1.7:1，平均发病年龄 33.3 岁（3–70 岁），病程进展迅速，确诊时多数病灶最大径约 5cm 或以上，初诊时常伴淋巴结转移。本研究证实口腔黏膜 NC 预后最差，其次为大涎腺 NC、颌骨 NC（p=0.039），可能原因如下：口腔黏膜薄、活动度大，直接暴露于外界刺激，局部炎症显著，易激活促转移通路；且口腔淋巴管网密集、引流丰富。相比之下，大涎腺被纤维包膜包绕，微环境相对独立，实质内淋巴管较稀疏；颌骨被致密皮质骨包裹，形成屏障限制肿瘤向周围软组织直接扩散。除解剖部位外，融合类型是另一预后因素，即非BRD4::NUTM1融合（典型为BRD3/NSD3::NUTM1）预后优于BRD4::NUTM1融合。与之一致，本研究发现BRD4::NUTM1融合组无病生存期显著更差。有趣的是，本队列中非BRD4::NUTM1融合并非常见的BRD3或NSD3基因，融合基因类型与肿瘤部位的相关性是真实存在还是仅为病例选择偏倚，仍待进一步验证。

本研究中 NC 初诊误诊率高达 60%（9/15）：口腔黏膜 NC 易误诊为低分化 SCC，涎腺来源常模拟肌上皮癌或高级别黏液表皮样癌，颌骨来源常被考虑为成釉细胞源性肿瘤。NC 典型形态重叠于伴或不伴鳞状分化的低分化恶性肿瘤，值得注意的是部分病例呈广泛、移行性鳞状分化，极似 SCC。Viswanathan 等在 30 例 HN‑NC 研究中描述其组织学特征包括原始未分化小圆细胞（63%）、基底样（33%）、分化型鳞状（37%）、透明细胞变（13%）、腺样分化（7%）、乳头状结构（10%）。本队列常见前三种组织学特征，腺样分化、黏液细胞、纤毛细胞因 NUT 抗体阴性被认为是受累的正常腺体导管。此外，本研究描述 3 种罕见形态变异型，提示重要诊断陷阱：CCNT2融合病例呈分化型乳头状鳞状形态，与近期报道的鼻窦分化型乳头状 NC 相似，临床进展迅速可作为提示；该患者接受新辅助治疗、根治性手术及术后同步放化疗，2.5 个月内出现多发转移（肺、骨、淋巴结），根治术后 5 个月死亡，进展速度显著快于常规 SCC，且 NC 细胞黏附性更差、地图样坏死更常见。第二种罕见ZNF532::NUTM1融合病例呈形态单一的小圆上皮样形态，与其他 5 例同融合恶性肿瘤一致，提示基因变异部分决定组织形态。第三种变异型呈未分化、黏附性差的小蓝圆细胞，推测为 NC 晚期阶段。综上，遇到伴上皮样或小圆细胞形态的低分化 / 未分化恶性肿瘤，或伴鳞状分化（突然性或移行性）的癌时，应将 NC 纳入鉴别诊断。

一旦将 NC 纳入鉴别诊断，采用 IHC 及分子检测即可明确诊断，但需注意以下要点：免疫表型方面，NC 多数病例表达鳞状标志物（CKH、p63、p40），常部分表达腺性标志物（CK7），尤其腮腺 NC 中 CK7 染色可占主导；神经内分泌标志物（Syn、ChgA）偶见表达但不常见，主要见于无鳞状分化病例；NC 常 p16 阳性，转移淋巴结常呈囊性变，需注意与 HPV 相关口咽 SCC 鉴别。NUT 免疫反应性不再是 NC 特有，但 NUT 抗体染色模式可用于 NC 与NUTM1重排性肿瘤的鉴别：NC 中 NUT 常呈典型点状 / 斑点状细胞核染色，而NUTM1重排肉瘤中呈均匀染色。分子变异方面，需注意仅检测到 NUTM1 重排不足以诊断 NC，尤其上皮标志物表达散在、可疑或缺失时，强烈建议进一步明确NUTM1融合伴侣基因。NC 的融合伴侣基因为BRD4、BRD3、NSD3、ZNF 家族，本研究首次报道 NC 中两种新型伴侣基因CCNT2、WHSC1L1，拓展分子变异谱；其模拟病变中，NUTM1在皮肤肿瘤中常与YAP、WWTR1融合，肉瘤中与MGA、MXD2/4、CIC、BCOL1融合，脑肿瘤中与ATXN1、PARD3B融合，血液系统恶性肿瘤中与ACIN1、CUX1融合。无分子检测条件时，因 NUT IHC 与NUTM1重排高度一致（本队列 17/17，100%），NUT IHC 可作为可靠替代指标。NC 可靠诊断需结合形态学特征、NUT 及鳞状标志物（尤其 p63、p40）表达，如本研究病例 3；NUTM1重排肉瘤可散在表达细胞角蛋白，但 p63、p40 始终阴性。简要诊断流程示意图见图 8。

图8

目前 NC 尚无标准化治疗方案，总体推荐：局限性可切除病灶行初始完整手术切除 + 辅助放化疗；不可切除局限性病灶行根治性放化疗 ± 诱导化疗；播散性病灶行系统性化疗 ± 姑息性放疗。序贯治疗可延长生存期，但无法显著改善临床结局，尤其播散性病灶患者。NC 最常见特征为BRD4::NUTM1融合，该融合招募组蛋白乙酰转移酶 p300 使 H3K27 乙酰化，形成称为 “超大结构域” 的广泛高乙酰化染色质，激活MYC、SOX2等促生长基因。因此，针对该致病过程的治疗方法应运而生，BET 抑制剂、HDAC 抑制剂在体外或临床试验中展现出不同疗效，但严重不良事件及耐药性限制其应用。遗憾的是，本队列 1 例参与 BET 抑制剂临床试验的患者出现耐药及疾病进展，最终死亡。相比之下，HDAC/PI3K 双重抑制剂似乎是有效药物。此外，p300 抑制剂、CDK9 抑制剂、CDK4/6 抑制剂、BET/HDAC 双重抑制剂、溶瘤病毒联合小分子抑制剂、CRISPR‑Cas9 基因组编辑等的治疗潜力正在评估中。本研究对潜在治疗靶点表达进行初步检测：SOX2、MYC作为BRD4::NUTM1下游靶点，维持 NC 细胞未分化、增殖状态，阳性率分别为 70%、约 60%；SOX2表达与常规抗癌治疗耐药相关，可解释 NC 对常规治疗无效；Jensen 等近期报道PRAME在 NC 中高表达，与本研究结果一致，靶向 PRAME 的双特异性分子在体外对 PRAME 阳性 NC 细胞展现强效 T 细胞介导的细胞毒性，提示 PRAME 靶向免疫治疗的潜在价值；本研究约 50% 病例观察到EGFR表达，与既往研究一致，提示其作为候选靶点的潜力；随着肿瘤免疫治疗及肿瘤微环境的重要性日益提升，已有靶向 PD‑L1 免疫治疗 NC 病例报道，缓解程度不一，但本研究观察到 PD‑L1 低表达，4 例接受含 PD‑L1 抑制剂多模式治疗的患者预后仍差。Jung 等报道 8 例 NC 中 2 例表达 HER‑2，鉴于高级别涎腺癌（尤其涎腺导管癌）与抗雄激素治疗、抗 HER‑2 治疗密切相关，涎腺 NC 中 HER‑2、AR 表达值得进一步研究，但本队列中二者均完全阴性。

参考文献：

Sun J, Chen Q, Liu L, Wang M, Zhang C, Xia R, Tian Z, Wang L, Li J. Expanding the Morphological, Immunohistochemical, and Molecular Spectrums of NUT Carcinoma at Rare Sites of Head and Neck Region. Oral Dis. 2026 Feb 27. doi: 10.1111/odi.70269. Epub ahead of print. PMID: 41761439.