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虽然临床前和观察性队列研究的证据表明，肿瘤行为的潜在差异与术中麻醉药的选择相关，但肿瘤复发和转移的临床证据仍不明确。2025年4月Kwon JH等人在Anaesthesia杂志上发表了一篇题为《Recurrence-free survival after hepatectomy using propofol-based total intravenous anaesthesia and sevoflurane-based inhalational anaesthesia: a randomised controlled study》的临床研究，结果发现术中麻醉技术不影响接受肝切除术的肝细胞癌患者的术后复发和总生存期。现简单介绍如下：
引言
肝癌是世界上第六大最常见的癌症，也是导致癌症死亡的第三大原因。肝细胞癌占肝癌总负担的75-85%。肝细胞癌肝切除术后5年的复发率高达70%；大多数在切除后的第一年内发生，并显著降低长期生存率。
围手术期在促进术后癌症复发和转移中起着至关重要的作用。即使在手术切除原发性肿瘤后，手术操作导致的医源性癌细胞“播散”以及循环肿瘤细胞的释放，也会增加癌症复发的可能性。手术相关的免疫调节以及神经和促炎信号传导的激活可能会加剧这种情况，以促进残留肿瘤细胞的存活、运动、侵袭和增殖。麻醉药可能对癌症复发产生重大影响。临床前研究表明，吸入麻醉药会损害细胞介导的免疫并促进癌细胞增殖、迁移和血管生成，而丙泊酚则保留细胞介导的免疫并抑制肿瘤血管生成。然而，关于丙泊酚全静脉麻醉(TIVA)与七氟烷吸入麻醉对肝细胞癌肝切除术后肿瘤复发和转移影响的临床证据仍然没有定论，主要基于回顾性队列研究。因此，进行了一项大型、单中心、随机对照试验，以评估术中麻醉药，丙泊酚为基础的 TIVA 与七氟烷为基础的吸入麻醉对肝细胞癌肝切除术后无复发生存率的影响。
方法
这项患者和结果评估者双盲的单中心随机对照试验在一家三级医院进行。该试验获得了三星医疗中心机构审查委员会的批准，并在入组前获得了患者或其监护人的书面知情同意书。所有方法均按照《赫尔辛基宣言》的原则进行。该研究已按照CONSORT指南进行报告。
2020年1月至2021年8月期间，筛选所有计划在全身麻醉下择期行肝切除术治疗的初治肝细胞癌患者。患者年龄19-75岁，ASA分级Ⅰ-Ⅲ级。本研究未纳入符合以下任一标准的患者:恶性高热病史或危险因素；对任何一种麻醉药过敏或超敏反应；对坚果或豆类过敏；既往肝脏手术史；肝细胞癌的介入治疗或联合肝段分割和门静脉结扎进行分期肝切除术；颅内高压；或远处转移至其他器官。随机分组后，进行“开闭”手术；合并肝细胞胆管癌；除肝细胞癌以外的良性或恶性肿瘤；肝外转移；肿瘤破裂；和撤回知情同意的患者均未纳入研究。
患者以1:1的比例随机分配到丙泊酚TIVA组(TIVA组)或七氟烷组(吸入麻醉组)。随机分组采用计算机生成的随机化方法，基于四单元的随机分组设计，由一位与本试验无临床关联的独立研究者执行。直到手术前不久，随机分组都隐藏在按顺序编号的不透明信封中。患者分配序列对负责招募患者的研究人员保密。一名未参与该试验的研究助理在信封上写下患者的详细信息，并将其交给进行干预的主治麻醉医生。参与结果评估和数据分析的研究人员和患者对分组分配情况不知情。
两组的监测包括脉搏血氧饱和度、无创血压、心电图和呼气末二氧化碳。桡动脉放置导管以监测血压。使用处理后的脑电图监测麻醉深度。罗库溴铵诱导气管插管后行机械通气，潮气量 8 mL/kg−1，吸呼比1:2，吸入氧浓度0.5，呼气末正压 6cmH2O 。调整呼吸频率以维持呼气末二氧化碳为4.7 − 6.0kPa。
对于分配到TIVA组的患者，使用丙泊酚(2mg ⋅ kg−1) 诱导麻醉，并持续输注丙泊酚(90 − 200 μg ⋅ kg−1⋅min−1维持麻醉。对于分配到七氟烷组的患者，用硫喷妥钠(5mg⋅kg−1)诱导麻醉，并使用1.5%至6%的七氟烷维持麻醉。两组均调整丙泊酚和七氟烷的剂量，使脑电双频指数值保持在40-60之间。通过静脉输注瑞芬太尼至 0.2 μg ⋅ kg−1 ⋅ min−1实现镇痛。
术后，患者在麻醉恢复室或ICU苏醒。所有患者均接受多模式镇痛，包括芬太尼静脉自控镇痛 (15 μg) 推注 (1ml) ，锁定时间15分钟)；每 6 h给予布洛芬 400mg ；每 8 h口服一片Mypol®(磷酸可待因10mg/布洛芬200mg/对乙酰氨基酚 250mg)；并根据需要每4 h静脉注射氢吗啡酮 2mg作为补救镇痛。
本研究收集了以下数据：肝细胞癌的主要病因(乙型或丙型肝炎、酒精性或其他)；术前和术后血清甲胎蛋白；术前中性粒细胞与淋巴细胞比值；Child - Pugh评分；以及终末期肝病模型评分。术前功能状态采用东部肿瘤协作组的体能状态进行评估。合并症负担等级采用Charlson合并症指数进行评估。对于分期，使用巴塞罗那临床肝癌分期和病理TNM(肿瘤、淋巴结和转移)分期。肿瘤组织学数据(Edmondson - Steiner分级；每个肿瘤结节的数量和大小；微血管侵犯；以及门静脉肿瘤血栓形成)从病理报告中获得。根据肿瘤总数和最大肿瘤的大小定义米兰分级(在内部或外部)。还记录了使用Clavien - Dindo分类评估的术后并发症，分为0级(无并发症)至5级(死亡)；手术后2周内的围手术期输血；住院和ICU住院时间；以及术后是否给予抗病毒治疗。
主要结局定义为肝切除术后一年内肝细胞癌复发或死亡(即无复发生存期)。次要结局为术后一年内患者死亡、肝内复发和肝外复发(即分别为总生存期、肝内无复发生存期和肝外无复发生存期)。根据影像学证据定义肝细胞癌的复发。通过测量血清甲胎蛋白水平对患者进行定期监测；每1-3个月检测1次蛋白诱导维生素K缺乏症-2(PIVKA-2)；胸片检查；以及每3个月行腹部计算机断层扫描或肝脏磁共振成像检查。如果怀疑肿瘤复发，则进一步行影像学扫描以检测肝内/外转移。对分组分配不知情的研究人员通过查阅电子病历并按指定时间间隔联系患者来评估癌症复发和生存。失访的患者在最后一次联系时进行审查。预先设定的次要结局包括手术后3年内的肝内和肝外复发以及总生存率，本研究未报告这些结果。
计算样本量以检测麻醉组之间1年无复发生存率比较的风险比为1.5(使用双侧对数秩检验，显著性水平为0.05，检验效能为80%)。预计每年随访失访率为15%，总共需要536例受试者(对照组和治疗组各268例)。请注意，根据之前的研究以及本院内部数据，七氟烷组的1年无复发生存率假定为0.8。该研究设计持续3年，在此期间进行受试者招募(入组)。
所有主要和次要肿瘤学结果的分析都是根据意向治疗原则进行的。对于无复发生存率、总生存率、肝内无复发生存率和肝外无复发生存率，使用Kaplan-Meier法估计两组的生存曲线，并通过对数秩检验进行比较。使用多变量Cox比例风险模型来评估麻醉类型与每种肿瘤结果的关联，同时调整潜在的混杂因素:肿瘤大小；肿瘤数量；肿瘤分级(Edmondson-Steiner分级)；微血管和大血管侵犯；以及术后抗病毒治疗。这些混杂因素是与肝细胞癌复发风险相关的已知预后因素。根据米兰标准将肿瘤大小分为＜3cm，3cm至＜5cm，以及≥5cm，将肿瘤数量分为1个、2个或3个和4个及以上。由于肿瘤1级和4级的受试者数量较少，本研究将肿瘤分级分为1/2级和3/4级。使用调整后的风险比及其95%CI来描述麻醉类型的效应大小。使用Schoenfeld残差检验比例风险假设，如果违反该假设，则使用分层或时间依赖的Cox回归。
针对不同亚组（依据年龄、性别、米兰标准（在内部或外部）、肿瘤分级、手术类型（腹腔镜或开腹手术）、麻醉持续时间、术后并发症以及术后抗病毒治疗）进行了探索性事后分析，因为先前的研究已表明麻醉类型与这些变量之间在无复发生存率方面存在显著交互作用。可接受的协变量平衡定义为所有协变量的标准化均值差小于0.2。使用SAS 9.4版(SAS Institute, Cary, NC, USA)进行统计分析，p值小于 0.05被认为具有统计学意义。
结果
2020年1月7日至2021年8月11日期间，筛选了738例患者，536例患者入组，其中268例被随机分配至TIVA组，268例分配至吸入麻醉组(图1)。分配至TIVA组的3例患者接受了七氟烷吸入麻醉，并根据意向治疗原则作为TIVA组进行分析；1例因大出血急需额外静脉通路而转为七氟烷麻醉，2例因违反方案而接受七氟烷麻醉。82例患者因撤回知情同意或不符合参与资格未接受研究(图1)。TIVA组有7例患者失访，七氟烷组有4例患者失访。意向治疗分析的人群包括TIVA组的228例患者和吸入麻醉组的226例患者。所有患者的中位随访时间(IQR[范围])为17(12.2 - 24.2 [0.3 - 32.6])个月；TIVA组为17(12.2 - 23.3 [0.3 - 31.9])个月；吸入麻醉组为17.1(12.2 - 24.7 [0.7 - 32.6])个月。
研究组之间的患者和临床特征均衡良好(表1)。根据Clavien-Dindo分类评估,各研究组之间的术后并发症等级没有差异(表1)。TIVA组有26例(11.4%)患者报告了术后并发症，吸入麻醉组有33例(14.6%)患者报告了术后并发症。
随访期间，TIVA组55例(24.1%)患者复发，其中肝内复发49例，肝外复发24例。在吸入麻醉组有56例(24.8%)患者出现复发，其中肝内复发46例，肝外复发27例。3例患者死亡，但所有死亡均发生在肝切除术后至少5个月，其中TIVA组死亡2例，吸入麻醉组死亡1例。
对于主要结局，TIVA组和吸入麻醉组患者1年无复发生存率分别为79.1%(95%CI 73.1 - 83.8，47例事件)和77.7%(95%CI 71.6 - 82.6，50例事件)。麻醉方式与无复发生存率之间没有关联(图2)。表2显示了单变量和多变量分析中肝切除术后无复发生存的Cox比例风险回归模型的结果。
TIVA组和吸入麻醉组在肝内和肝外无复发生存率以及1年总生存率方面无显著差异:分别为81.3%(95%CI 75.5 - 85.8，42例事件) vs. 81.7%(95%CI 76.0 - 86.2，41例事件)；91.5%(95%CI 87.1 - 94.5，19例事件) vs. 88.8%(95%CI 83.9 - 92.3，25例事件)；以及99.1%(95%CI 96.4 - 99.8，2例事件) vs. 100%(95%CI 100 - 100，无事件)。这些结果在多变量分析中没有改变(图3)。
亚组分析表明，TIVA与七氟烷麻醉对无复发生存率的影响取决于手术类型(开腹手术与腹腔镜手术，交互作用p = 0.032)。在接受开腹肝切除术的患者中，TIVA与肿瘤复发或死亡的风险显著降低相关(风险比0.49，95%CI 0.25 - 0.95，p = 0.034)，而在腹腔镜手术患者中则不然(风险比1.14，95%CI 0.73 - 1.8，p = 0.558)。其余各亚组间比较差异均无统计学意义(图4)。
图1 研究流程图。 TIVA，全静脉麻醉； HCC，肝细胞癌
表1 患者及临床特征。数据为平均值( SD )，数字(比例)或中位数( IQR [范围] )
ECOG，东部肿瘤协作组；MELD 评分，终末期肝病模型；PT INR，国际化的凝血酶原时间比值；TNM，肿瘤、淋巴结、转移；BCLC，巴塞罗那临床肝癌分期；HBsAg，乙型肝炎表面抗原
图 2 无复发生存的 Kaplan-Meier 生存曲线。蓝线，全静脉麻醉（TIVA）组；红线，吸入麻醉（IA）组
表 2 无复发生存期的 Cox 比例风险回归：整个研究人群的单变量和多变量模型。根据肿瘤数量、大小、血管侵犯、肿瘤分级和术后抗病毒治疗调整麻醉类型的风险比。
图 3 肝内复发 (a) 和肝外复发 (b) 的 Kaplan-Meier 生存曲线。蓝线，全静脉麻醉（TIVA）组；红线，吸入麻醉（IA）组
图 4 森林图评估了接受肝细胞癌肝切除术的患者基线因素与异丙酚全静脉麻醉 (TIVA) 与七氟烷吸入麻醉 (IA) 效果之间的相互作用。显示了粗略风险比和 95% CI。粗略风险比源自单变量 Cox 比例风险模型。对于亚组分析，评估了主要结果的组间协变量相互作用。标有星号 (*) 的亚组表示具有统计显著性差异 (p < 0.05)
讨论
比较丙泊酚TIVA与七氟烷吸入麻醉，1年无复发生存率无显著差异。TIVA的使用并未降低肝内或肝外复发或全因死亡率。即使在调整了潜在混杂因素后，根据肝切除术期间麻醉的选择，也没有观察到肿瘤学结果方面的明显益处。然而，本研究亚组分析揭示了麻醉类型对1年无复发生存率的细微影响，具体取决于手术方式(开腹与腹腔镜)。值得注意的是，丙泊酚TIVA在开腹肝切除术中表现出优势，而在腹腔镜手术中没有观察到显著的相关性，这促使人们对这些发现进行更深入的探索。
一些临床前和队列研究表明，基于丙泊酚的TIVA与降低癌症复发之间存在关联。此外，一些回顾性队列研究表明，TIVA对肝细胞癌肝切除术的癌症预后方面具有潜在益处。在一项研究中，与接受地氟烷治疗的患者相比，接受TIVA治疗的患者肝细胞癌复发率降低约50%。然而，这些研究规模较小且不是随机的，因此无法避免未测量的混杂因素造成残留效应的可能性。本试验是第一个随机对照试验，专门设计用于评估麻醉药对肝细胞癌肝切除术后肿瘤学结果的影响。在本研究中，未观察到TIVA有明显的生存获益。针对长期肿瘤学结果的全国队列研究的亚组分析也显示TIVA在肝切除术中没有明显的保护作用，这与本研究结果一致。
肿瘤细胞可以作为循环肿瘤细胞扩散到外周血中，也可以作为播散性肿瘤细胞迁移至骨髓或淋巴结，最终到达远处器官并启动肿瘤再生长。临床试验表明，循环肿瘤细胞和播散性肿瘤细胞水平升高与不良生存相关，包括肝细胞癌患者。外科手术可以创造一个有利于肿瘤迁移的环境，这是由长时间的免疫抑制和黏附分子上调引起的。因此，围手术期可能代表一个治疗窗口。
临床前研究通过直接影响肿瘤细胞信号通路或间接影响神经内分泌和免疫功能，深入了解麻醉药物对肿瘤细胞的潜在影响。尽管丙泊酚的抗肿瘤作用具有生物学合理性，但在本研究中，TIVA在肝细胞癌预后方面并未发现临床益处。这可能归因于以下原因。首先，丙泊酚的潜在抗肿瘤益处在腹腔镜手术中可能不太明显。先前的研究表明，在接受开腹肝切除术的患者中，丙泊酚麻醉的效果优于地氟烷麻醉，而在本研究中，大多数患者(370例，81.5%)接受了腹腔镜肝切除术。全身反应与病变的严重程度直接相关，并且在开放手术中更为强烈。在腹腔镜手术中，免疫调节作用很小，丙泊酚的免疫保护和抗肿瘤作用可能不足以驱动肿瘤预后的差异。然而，在接受开腹肝切除术的患者中，手术创伤的增加会导致更大的组织损伤，进而可能加剧神经和炎症反应。这可能为丙泊酚的潜在抗肿瘤作用创造更有利的环境。有证据表明，TIVA的益处更有可能在重大癌症手术中体现出来，例如食管、胃和结直肠手术，这些手术的炎症反应更为显著，而不是在乳腺手术等范围较小的手术中。全静脉麻醉可能对进行更广泛手术的患者有益，因为手术对患者的伤害更大，后续发生持久炎症的可能性更大。在这方面，本研究观察到手术类型(开腹或腹腔镜)与麻醉对一年无病生存率的影响，因此在开腹肝切除术的患者中，TIVA与较低的肿瘤复发风险相关。然而，本研究并没有为这一结果衡量提供依据，这一发现应谨慎看待。其次，围手术期免疫功能的调节以及神经或促炎信号的激活可能会为癌细胞定植创造环境，这种环境可能在手术后持续一周以上。因此，在肝切除术中相对短暂的麻醉药暴露可能不足以改变肿瘤学结果。最后，吸入麻醉对围手术期转移形成的影响可能取决于癌症类型或所使用的吸入麻醉药。
体外研究表明，七氟烷可促进乳腺癌、卵巢癌和肾癌细胞的转移潜能，而对结肠癌和肺癌细胞具有抑制作用。此外，每种吸入麻醉药对免疫系统和癌细胞转移潜能的影响都不同。地氟烷在增加转移相关基因和蛋白质的表达以及卵巢癌细胞迁移方面效果最大，其次是七氟烷和异氟烷。本研究中使用七氟烷是因为它是本院最常用的吸入麻醉药，但各种麻醉药可能对肝细胞癌有不同的影响。尽管没有发现麻醉类型与肿瘤结果之间存在关联，但良好控制的随机临床试验仍然是可取的，因为即使麻醉方法的轻微修改导致癌症复发的小幅减少也可以为癌症患者带来实质性的好处。
与先前的研究相比，该试验有几个优点。这是首个比较TIVA与七氟烷麻醉对肝细胞癌术后复发影响的足够有力的随机对照研究。通过严格的分配隐藏，提供了较高级别的证据，具有较低的选择偏倚风险。此外，采用反映真实世界麻醉实践的实用主义方法确保了结果评估者的成功盲法和低交叉率(0.7%)。而且进行了严格的数据收集，以尽量减少缺失数据和随访丢失风险(3.1%)。
存在以下几个方面的局限性。首先，作为一项单中心研究，本结果对其他环境或人群的普遍适用性可能有限，需要外部验证。其次，本研究分析的数据是一个相对较短的中位(IQR [范围])随访期，为17.0(12.2 - 24.2 [0.3 - 32.6])个月。预先设定的次要结局的长期随访结果将在未来报告。第三，没有考虑阿片类药物的潜在影响，阿片类药物已被证明可以在体外促进肝细胞癌细胞增殖和迁移，并导致小鼠模型预后不良。然而，最近一项基于人群的回顾性研究发现，对于因肝细胞癌接受肝切除术的患者，不同术后阿片类药物剂量的总生存率和无复发生存率没有显著差异。最后，本研究进行的亚组分析是事后分析，不是原始设计的一部分，因此必须谨慎解释结果，并在充分有力的前瞻性研究中进行确认。
综上所述，术中麻醉药(丙泊酚TIVA与七氟烷吸入麻醉)对接受肝切除术的肝细胞癌患者的术后复发和生存没有影响。还需要进一步的研究来评估麻醉药在其他遗传群体中的作用。
述评
肝细胞癌肝切除术后高复发率是影响患者远期生存的关键问题，围手术期麻醉方式对肿瘤复发的潜在影响一直是麻醉与肿瘤领域的研究热点。基础研究提示丙泊酚可保护细胞免疫、抑制肿瘤血管生成，而吸入麻醉药可能削弱免疫并促进肿瘤增殖转移，但临床证据始终存在争议，该随机对照试验为此提供了高等级的循证医学依据。
该研究为单中心、大样本量的随机对照试验，采用盲法设计并严格执行意向治疗分析，基线资料均衡，且对肿瘤大小、数量、血管侵犯等预后混杂因素进行了多因素校正，研究设计严谨，结果可信度高。研究发现，整体人群中丙泊酚全凭静脉麻醉与七氟烷吸入麻醉的1年无瘤生存率、肝内/肝外复发率及总生存率无显著差异，校正混杂因素后麻醉方式仍与术后肿瘤复发无关联。
值得关注的是，亚组分析显示开腹肝切除患者中，丙泊酚麻醉可显著降低肿瘤复发风险，而腹腔镜手术中未观察到该差异，这与腹腔镜手术创伤小、免疫抑制轻，丙泊酚的免疫保护优势难以体现密切相关。该研究也存在单中心、随访时间较短、未深入探讨阿片类药物影响等局限性，其亚组分析结果也需大样本前瞻性研究验证。
总体而言，该研究明确了两种主流麻醉方式对肝癌肝切除术后短期肿瘤复发无显著差异，为临床麻醉选择提供了实践依据，也提示麻醉方式的肿瘤保护效应可能与手术创伤程度相关，未来需开展长期随访及多中心研究，进一步探索不同手术方式下麻醉药物的个体化应用策略。
参考文献：
Kwon JH, Kim J, Yeo H, et al. Recurrence-free survival after hepatectomy using propofol-based total intravenous anaesthesia and sevoflurane-based inhalational anaesthesia: a randomised controlled study. Anaesthesia. 2025 Apr;80(4):366-377. doi: 10.1111/anae.16488. Epub 2025 Jan 8.