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背景介绍

子宫内膜增生（EH）是子宫内膜腺体的异常增殖，可进展为子宫内膜癌，是妇科常见疾病。炎症微环境在EH的发生和发展中起核心驱动作用。慢性炎症导致子宫腔内炎性渗出液积聚，形成酸性微环境（pH 6.5-6.8），其根源在于炎性细胞（尤其是活化的巨噬细胞和异常增殖的内膜细胞）中V型H⁺-ATP酶的过度表达。这一酸性微环境通过激活GPR4/GPR65等质子感受受体及其下游NF-κB和NLRP3炎症小体通路，上调IL-1β、TNF-α等促炎因子，形成恶性正反馈循环，进一步加剧雌激素驱动的内膜异常增殖。临床上，口服孕激素全身副作用大、患者依从性差；左炔诺孕酮宫内缓释系统（LNG-IUS）虽局部有效，但刚性的结构难以适应个体子宫解剖变异，且无法清除宫腔内炎性渗出液，约15%的患者因疼痛或出血提前取器。因此，开发既能适应复杂宫腔形态、又能智能清除炎性渗出液并响应酸性微环境的精准治疗系统，是突破EH治疗瓶颈的关键。

研究思路

针对上述挑战，上海交通大学医学院附属瑞金医院的崔文国教授、徐步芳教授和王娟教授团队设计了一种智能响应的短纤维支架（PGCL）。团队首先通过静电纺丝制备了聚乳酸/明胶（PG）纳米纤维膜，经低温粉碎获得短纤维；随后利用两步点击化学法：先将NHS-PEG₂K-N₃与纤维表面的氨基反应引入叠氮基（PGN），再通过Cu(I)催化的叠氮-炔环加成反应，将左炔诺孕糖（LNG）末端的炔基与叠氮基共价连接，形成pH不稳定的三唑键，实现LNG的共价接枝。最后，将载药短纤维与壳聚糖通过戊二醛交联，并经定向冷冻铸造构建出具有三维多孔结构的支架（PGCL）。该支架具有超吸水性（孔隙率>90%，接触角<60°）、形状记忆功能（可在3秒内恢复原状）和压缩弹性。在酸性发炎微环境中，氢离子可触发三唑键断裂，实现LNG的智能响应释放，其释放呈三相模式（初期快速释放22.6%建立局部浓度，随后零级缓释持续10天，总释放约50-55%）。机制上，PGCL通过下调巨噬细胞V-ATPase亚基（ATP6V1A、ATP6V1B2、ATP6V0C）表达，促进M2型极化并抑制促炎因子分泌；同时，转录组测序揭示PGCL在子宫内膜上皮细胞中抑制PI3K/AKT/NF-κB和MAPK信号通路，阻断DNA合成和细胞周期进展，并下调VEGF表达抑制血管新生。在雌二醇苯甲酸诱导的EH大鼠模型中，PGCL植入4周后使子宫内膜厚度减少32.45%，腺体密度减少41.24%，炎症因子表达降低38.22-55.58%，且对主要器官无明显毒性。相关内容以Short fibers recruiting inflammatory exudate via smart-responsive estrogen antagonism for endometrial hyperplasia为题，发表在Biomaterials！

图片解析

示意图1. 智能响应短纤维支架通过炎症渗出液募集、免疫调节和雌激素拮抗精准治疗EH的示意图： (A) PGCL支架的构建流程。(B) 通过点击化学将LNG共价接枝到纤维表面。(C) 支架通过调节巨噬细胞极化和酸性微环境治疗EH的机制。

图1. PG、CS、PGC和PGCL支架的理化表征与形态学： (A) 四种支架的宏观外观。(B) 横截面SEM图像，显示PGCL具有三维多孔层状堆积结构。(C) 元素面分布图（C、O、Cu），铜元素信号在PGCL表面检测到。

图2. 各支架的化学结构、释放、降解及吸水性能： (A) FTIR光谱显示PGCL在2108 cm⁻¹出现三唑环特征肩峰。(B) XRD图谱显示LNG以无定形态分散于PGCL中。(C) TGA显示PGCL热稳定性提高。(D) PGCL的累计释药曲线呈三相模式（初期释放22.6%，后零级缓释）。(E) 降解曲线，PGCL在28天保留70%质量。(F) 水接触角，所有支架＜60°。(G) 孔隙率（PGCL＞90%）。(H) 吸水动力学。(I) 10次循环压缩吸水能力，PGCL保持稳定。

图3. PGCL抑制子宫内膜上皮细胞（Ishikawa）增殖和迁移： (A) 活/死染色和细胞骨架染色显示材料无细胞毒性。(B,D) EdU染色显示PGCL组EdU阳性率显著降低16.35%。(C) CCK-8显示第4天起PGCL组增殖减缓。(E-J) PGCL组MKI67和PCNA的mRNA和蛋白表达均下降。(K,L) 细胞划痕实验显示PGCL组迁移能力显著降低。

图4. PGCL抑制子宫内膜间质细胞（T-HESCs）增殖和迁移： (A,B) 活/死和骨架染色显示良好生物相容性。(C) CCK-8显示第4天起PGCL组增殖减缓。(D,E) EdU阳性率降低56.59%。(F-K) MKI67和PCNA表达显著下降。(L,M) 划痕愈合率明显降低。

图5. PGCL抑制血管内皮细胞（HUVECs）增殖和血管形成： (A,B) 细胞活力和增殖检测显示PGCL组在第7天增殖显著减缓。(C-G) MKI67和PCNA表达下降。(H-K) 管形成实验显示PGCL组血管节点数、分支数和总长度显著减少。(L) VEGF分泌量降低。

图6. PGCL调节巨噬细胞极化、抑制促炎信号并改变上皮细胞转录组： (A-D) LPS激活的RAW264.7细胞中，PGCL组M1标记CD86下调、M2标记CD206上调，CD86/CD206比值显著降低。(E-G) PGCL下调V-ATPase亚基（ATP6V1A、ATP6V1B2、ATP6V0C）mRNA。(H-J) PGCL显著降低IL-1β、IL-6和TNF-α分泌。(K,L) RNA-seq的PCA和层次聚类显示PGC与PGCL组明显分离。(N) 火山图显示PGCL组153个基因上调、431个下调。(O,P) GO和KEGG分析显示下调基因富集于细胞增殖、PI3K/AKT、MAPK等通路。

图7. PGCL治疗EH大鼠的体内效果： (A) 动物实验方案。(B) 子宫大体照片，PGCL组子宫明显缩小。(C-E) 子宫湿重和子宫系数，PGCL组较EH模型组降低约50%。(F) H&E染色显示PGCL组子宫内膜厚度、面积和腺体密度恢复正常。(G-I) 定量分析证实PGCL显著改善病理指标。

图8. PGCL抑制EH大鼠内膜增殖和血管生成： (A,B) MKI67免疫荧光显示PGCL组阳性率从3.13%降至0.99%。(C,D) MKI67和PCNA mRNA表达显著下降。(E,F) PCNA免疫组化评分降低。(G,H) CD31染色显示PGCL组微血管数量显著减少。

图9. PGCL减轻EH大鼠局部炎症微环境： (A-C) qRT-PCR显示PGCL组V-ATPase亚基（ATP6V1B2、ATP6V1A、ATP6V0C）表达下调。(D-F) ELISA显示PGCL组IL-1β、IL-6、TNF-α含量显著降低。(G-L) 免疫组化染色及评分证实PGCL有效抑制炎症因子表达。

结论

本研究通过点击化学构建了智能响应短纤维支架PGCL，成功将LNG共价接枝于纤维表面，利用三唑键的pH响应特性实现在酸性炎症微环境中的精准释药。支架的高孔隙率、超亲水性和形状记忆能力使其能够有效募集炎性渗出液，适应复杂宫腔形态。机制上，PGCL通过下调V-ATPase表达逆转巨噬细胞M1极化，同时抑制上皮细胞PI3K/AKT/NF-κB和MAPK信号通路，阻断DNA合成和细胞周期，减少VEGF分泌，从而协同抑制内膜异常增殖和血管新生。在大鼠EH模型中，PGCL显著降低子宫内膜厚度、腺体密度和炎症因子水平，恢复子宫形态。该研究为EH提供了一种集炎症微环境调控、局部精准释药和免疫重塑于一体的新策略，兼具治疗有效性和生育功能保护潜力。

原文链接：

https://doi.org/10.1016/j.biomaterials.2026.124330