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虽然嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法和双特异性抗体（bsAbs）最初仅用于治疗经过多线治疗的多发性骨髓瘤（MM），但两者在更早的治疗线数中效果更为显著。靶向B细胞成熟抗原（BCMA）的CAR-T疗法Ciltacabtagene autoleucel (cilta-cel)，基于CARTITUDE-4试验的结果，已在许多国家获批用于一线治疗后的患者，此外国内也有BCMA CAR-T上市。该III期试验显示，与标准治疗相比，cilta-cel在无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和生活质量（QOL）方面均有改善。在对cilta-cel组的意向治疗分析中，30个月PFS为59.4%，30个月OS为76.4%。在成功接受CAR-T治疗的176名患者中，总缓解率（ORR）超过99%，72%达到可测量残留病（MRD）阴性。
截至2025年12月，cilta-cel是唯一在MM中已发表III期数据显示PFS、OS和QOL均有改善的药物。然而，基于MajesTEC-3试验，特立妥单抗联合达雷妥尤单抗（tec-dara）现在也可以声称具备这三方面的改善。在这项III期试验中，接受特立妥单抗（靶向BCMA的双特异性抗体）联合达雷妥尤单抗的291名患者的ORR和MRD阴性率分别为89%和53。
由于tec-dara和cilta-cel在既往接受过1-3线治疗的患者中均显示出显著的疗效，自然会出现关于应优先选择哪种治疗方式的问题。支持在复发/难治性MM（RRMM）中使用tec-dara具有极佳的证据。然而Fred Hutch Cancer Center的Rahul Banerjee教授认为，基于以下三个原因，靶向BCMA的CAR-T疗法仍应作为默认考虑：
（1）对CD38暴露患者的更广泛适用性；
（2）长期患者体验更佳；
（3）考虑到治疗序贯策略，长期疗效更优。
对CD38暴露患者的更广泛适用性
CARTITUDE-4和MajesTEC-3均纳入了既往接受过1-3线治疗且允许既往暴露于CD38抗体的患者。然而与CARTITUDE-4不同，MajesTEC-3排除了对CD38难治的患者。在CARTITUDE-4中，cilta-cel组有25.5%的患者曾暴露于CD38，24.0%对CD38难治。相比之下，MajesTEC-3中tec-dara组的相应比例分别为5.2%和0%。这两个试验人群都无法反映美国MM的现实情况——可以合理估计，未来5年内，超过一半的首次复发将发生在曾暴露于CD38的患者中。同样，随着CD38的长期使用越来越普遍（无论是在移植后还是非移植情况下），未来将有越来越多的患者在活动性接受达雷妥尤单抗或艾沙妥昔单抗治疗期间出现MM复发。
那么问题就变成了：cilta-cel还是tec-dara对这些患者更适用？目前的答案是明确的：cilta-cel。没有生物学理由表明CAR-T疗法在CD38暴露或CD38难治患者中效果较差，这一事实最近得到了美国真实世界数据的证实。相比之下，tec-dara在CD38暴露患者中的表现尚不明确。虽然先前的小型研究表明，暴露于CD38的患者仍可对含tec-dara的方案产生反应，但这些研究要求90天的达雷妥尤单抗洗脱期。于活动性CD38难治性MM患者，在继续使用达雷妥尤单抗的同时加用靶向BCMA的双特异性抗体，其风险-获益比在感染并发症方面可能不利。
这一论点的一个例外是正在进行的III期MajesTEC-9试验，该试验评估特立妥单抗单药治疗在复发/难治性MM中的效果。根据申办方2026年1月的新闻稿，该研究显示，与非CAR-T疗法相比，特立妥单抗单药治疗在PFS和OS方面均有获益。热切期待该数据的发表，特别是关于那些在上一次治疗线中CD38失败后直接接受特立妥单抗治疗的患者的结果。如果MajesTEC-9的长期结果能与MajesTEC-3的卓越结果相媲美，那么特立妥单抗单药治疗可能成为该患者人群中CAR-T疗法的有效竞争者——但其在下文所述的局限性。
在RRMM中维持长期生活质量
无论既往治疗线数的组成如何，CAR-T和双特异性抗体的实施方式截然不同。双特异性抗体治疗在治疗启动方面具有许多优势：即“现货型”可用性，无需采集T细胞。然而，CAR-T疗法的最大益处并不出现在RRMM诊断后的最初几周，而是在治疗后的数月和数年中体现。MajesTEC-3中tec-dara组的患者通常需要持续数年的每月注射，而CAR-T在RRMM中仍为一次性输注，无需任何形式的维持治疗。KarMMA-3和CARTITUDE-4这两项针对RRMM中CAR-T疗法的III期试验均证明，与无限期的非CAR-T疗法相比，CAR-T疗法能显著改善生活质量，这强调了在RRMM治疗中摆脱MM导向治疗的重要性。
与CAR-T疗法带来的免于治疗观察的积极益处相比，持续的双特异性抗体治疗可能带来影响患者生活质量的负面毒性。尽管MM文献中没有“时间毒性”的统一定义，但需要无限期每4周一次的tec-dara给药可能会损害患者健康，或加剧由社会经济地位或旅行距离造成的RRMM差异。此外，靶向BCMA的双特异性抗体的累积感染风险高于靶向BCMA的CAR-T疗法。通过使用初级静脉注射免疫球蛋白（IVIG）预防，即在双特异性抗体治疗的整个持续期间持续进行免疫球蛋白替代治疗，这一差距有可能被缩小。然而这种对持续IVIG的需求（作为紧急安全措施被添加到MajesTEC-3中）进一步增加了接受tec-dara患者的时间负担。有限期双特异性抗体方案在RRMM中正在研究中，但尚未证明其疗效可与MajesTEC-3中的tec-dara相匹敌。
RRMM中免疫疗法的序贯治疗
尽管CARTITUDE-4和MajesTEC-3中的缓解持续时间很长，但部分患者仍会不幸复发。因此，关于靶向BCMA疗法最佳序贯策略的问题仍然具有相关性。大量来自临床试验和真实世界实践的数据支持特立妥单抗在靶向BCMA的CAR-T治疗失败后的疗效。事实上，对于在cilta-cel治疗后数年才复发的患者，tec-dara预计会效果良好。这不仅基于上述支持CAR-T后使用特立妥单抗的数据，还基于真实世界数据，该数据表明在CAR-T失败后再次使用达雷妥尤单抗可以取得成功。
相比之下，反向序贯（即从含特立妥单抗的方案直接转为cilta-cel）存在T细胞耗竭和因BCMA突变及T细胞耗竭导致PFS不佳的风险。特立妥单抗对RRMM中T细胞fitness的负面影响已有充分记录，并且重要的是，这种影响并不总是随着特立妥单抗剂量递减而可逆。鉴于单采时T细胞适应性对后续CAR-T结局的重要性，即使是几个周期的含双特异性抗体治疗也可能损害后续CAR-T疗法的疗效。换句话说，即使假设CARTITUDE-4和MajesTEC-3的PFS相同，一项假设性研究比较（A）cilta-cel后复发时使用tec-dara与（B）tec-dara后复发时使用cilta-cel，可能会发现前一种策略的进展后PFS（PFS2）更优。因此，国际骨髓瘤工作组（IMWG）指南通常建议，当两种疗法都可及的情况下，优先选择CAR-T疗法而非双特异性抗体。
讨论
在cilta-cel的原始CARTITUDE-1试验中，三分之一的患者可以说已治愈了MM，这一统计数据在前CAR-T时代是无法想象的。尽管该领域仍在科学上争论如何定义骨髓瘤的治愈，但毫无疑问，治愈的定义将要求停止所有MM定向治疗。这一概念在CAR-T疗法中是常态，而在双特异性抗体疗法中仍处于起步阶段。结合本文总结的CAR-T疗法相对于tec-dara的其他优势（下图），对于大多数能够获得这两种治疗方式的患者，CAR-T疗法应作为首选推荐。
这并不是说CAR-T疗法没有改进空间。预防CAR-T疗法最罕见但最严重的毒性，例如T细胞恶性肿瘤或帕金森综合征，仍然是重要的研究领域。更广泛地说，在美国乃至全球范围内，CAR-T疗法的公平可及性仍然是一个问题。如果CAR-T疗法的物流和监管障碍无法克服，那么无论CAR-T疗法有多少优势，tec-dara疗法都将占据主导地位。最后，决策必须针对每位患者个体化。即使能够同时获得双特异性抗体和CAR-T疗法，部分患者可能因便利性或担心CAR-T延迟毒性而选择tec-dara。然而在对患者更友好的tec-dara变体证明其疗效且不影响后续治疗之前，CAR-T疗法应仍是RRMM患者的默认选择。
参考文献
Blood Adv . 2026 Apr 13:bloodadvances.2026019898. doi: 10.1182/bloodadvances.2026019898.