达沙替尼的TFR

TKI使慢性期慢性髓性白血病（CML-CP）患者能够获得最佳疾病控制，从而具有与一般人相似的预期寿命。达到深度分子学缓解（DMR）是治疗CML-CP的目标，其定义为BCR-ABL1水平下降4或4.5个对数（≤0.01%或≤0.0032% IS），从而使患者能够安全停止治疗。二代TKI的治疗可获得深度和持续的分子缓解，但长期使用TKI治疗与不良事件（如达沙替尼引起的胸腔积液）的风险增加有关，并且可能导致中/重度的症状负担（根据MD 安德森Symptom Inventory问卷，用于CML患者）；此外由于长期TKI治疗的费用问题，可能导致患者的依从性降低。因此对于CML-CP患者，在获得持续的深度分子学缓解的情况下，尝试停用TKI治疗（无治疗缓解，TFR）的选择越来越受欢迎。

EURO-SKI、AFTER-SKI、STIM、A-STIM、ENESTfreedom等研究证实了TFR的可行性，因此NCCN、ESMO、ELN等指南基于长期随访的成功TFR结果，均考虑TFR作为潜在的治疗目标。符合条件的CML-CP患者（年龄≥18岁）包括应有可量化的BCR-ABL1转录、在1L(1线)TKI治疗中获得最佳反应（如果仅因耐受性问题转换为2L[2线]TKI治疗则符合ELN建议）、之前接受TKI治疗3年（NCCN指南）至>5年（ESMO指南/ELN建议；对于二代TKI为>4年[ELN建议]），并且在尝试TFR之前持续获得深度分子学缓解（MR4或更好）2年或以上。此外，患者还需要定期进行分子学监测，使用可靠的定量逆转录聚合酶链反应（qPCR）检测，其最低检测敏感性至少达到MR4.5。

DASFREE研究是一项开放标签、单臂、2期研究，评估了CML-CP患者在深度分子学缓解（DMR）状态下停用达沙替尼后的TFR，是迄今为止评估达沙替尼停药后TFR的最大研究。总计84例在1线或2线达沙替尼治疗后获得DMR的患者停止治疗。在2年的更新中，达沙替尼停药后1年（主要终点）和2年的TFR率分别为48%和46%。在失去主要分子学缓解（MMR；BCR-ABL1 <0.1% IS）的46例患者中，有45例重启治疗，在主要分析时其中44例恢复MMR，43例患者恢复MR4.5，分别需要中位2个月和3个月。2年PFS率为99%，没有患者进展为进展期或原始细胞危象（CML-AP/BC）。《British Journal of Haematology》近日报道了该研究的最终5年随访结果。

研究结果

DASFREE研究主要入组标准包括年龄≥18岁，进入研究前至少接受过2年达沙替尼治疗，入组时和进入研究前的≥1年时间内达到MR4.5；从达沙替尼治疗开始，BCR-ABL1水平下降1个对数，或者在当前达沙替尼治疗的3个月内BCR-ABL1 <10%（IS）。一旦满足所有符合条件的标准，患者停用达沙替尼并进行至少5年的监测，如果丢失主要分子学缓解，将以停药前的相同剂量重启达沙替尼治疗。

患者特征和分配

总计84例患者入组并停止治疗，患者的基线特征见表1。其中37例患者（44%）接受1L达沙替尼治疗，47例患者（56%）接受后续（2L+）达沙替尼治疗。在接受2L+达沙替尼治疗的47例患者中，25例患者（53%）是因耐药而转换至达沙替尼，18例患者（38%）是因耐受性问题而转换；其中大多数患者由伊马替尼转换而来（94%，n=44）。

疗效

至少随访60个月，5年TFR率为44%（图1），44%(n=37)的患者维持MMR，包括年龄<65岁患者中24例（38%）和≥65岁患者中13例（65%）维持TFR。根据达沙替尼治疗前线数进行分析，一线和二线及以上治疗的患者5年TFR率相似（分别为46%和42%）。同时，对于因耐受性或耐药而转换至二线及以上达沙替尼治疗的患者，5年TFR率也相似（均为44%）。

总体而言，56%（n=47）的患者丢失MMR并重启达沙替尼治疗。丢失MMR的中位时间为3.9个月（图2）。所有复发均在达沙替尼停药后39个月内，没有患者丢失完全血液学缓解。所有可评估患者（n=46）均在中位1.9个月和3.3个月内恢复了MMR和MR4.5（图2）。在达沙替尼停药后5年仍保持TFR的31例可评估患者中，12例患者仍保持MR4.5，而19例患者丢失MR4.5但仍保持MMR。

5年PFS率为99%（图3）。

对基线特征（性别、年龄、既往达沙替尼持续时间、既往靶向药物的持续时间、达沙替尼治疗既往线数和Sokal评分）进行单变量分析，以确定在5年研究期内实现TFR的潜在预测因子（图4）。年龄≥65岁患者、接受一线达沙替尼治疗的患者，以及既往达沙替尼治疗持续时间≥中位数的患者具有更有利的TFR率，并确定为5年内保持TFR的潜在预测因子。对于维持MMR的患者，既往达沙替尼治疗持续时间在数值上高于未保持MMR患者；但该研究未设计用于对比两个组之间的统计差异，且由于样本量较小，导致解释有限（图4）。

安全性

表2为≥5%的全因不良事件（AE）。停止达沙替尼治疗的患者中和重启达沙替尼治疗的患者中分别有58例（69%）和42例（89%）发生任何级别AE，分别有15人（18%）和13人（28%）发生3/4级AE，分别有39%（n=33）和32%（n=15）发生任何级别的肌肉骨骼和结缔组织AE，分别有4%（n=3）和2%（n=1）的患者发生3/4级事件。关节痛和动脉高血压是最常见的停药后AE，分别有18%（n=15）和13%（n=11）；无3/4级关节痛事件，但有两例3/4级动脉高血压事件。胸腔积液（任何级别）发生于停药后的1例患者（1%）和重启达沙替尼治疗的4例患者（9%）。

重启达沙替尼治疗的患者中25例（53%）经历了任何级别的治疗相关不良事件，其中有4例患者（9%）为3/4级事件，只有2例患者（4%）报告了治疗相关严重不良事件。重启治疗后导致停用达沙替尼的不良事件发生于5例患者（11%）；其中4例（9%）由于治疗相关胸腔积液，1例（2%）由于与治疗无关的原发性卵巢癌转移。2年随访之后没有CML导致的死亡，也没有报告任何其他原因的新死亡事件。

共报告了15起戒断事件（withdrawal events），涉及9名患者（11%），全部发生在停止治疗后的18个月内；从停止治疗到戒断事件的中位时间为3.7个月（表2）。10起事件在中位6.0个月内恢复；其中5起在重启达沙替尼治疗之前，5起在重启达沙替尼治疗期间或之后。只有两起事件需要同时使用其他药物。

总结

DASFREE研究的5年随访显示，在达沙替尼1线或后线治疗后达到持续深度分子学缓解（DMR）的CML-CP患者中，停用达沙替尼是一种可行的选择。约半数停用达沙替尼的患者可保持TFR，而对于丢失MMR的患者重启治疗也是成功的，重启达沙替尼后所有可评估的患者均恢复了MMR和MR4.5。最后，总体安全性与达沙替尼已知的安全性相一致，并且自2年随访以来没有报告新的戒断事件。

参考文献

Neil P Shah,et al. Treatment-free remission after dasatinib in patients with chronic myeloid leukaemia in chronic phase with deep molecular response: Final 5-year analysis of DASFREE.Br J Haematol . 2023 May 29. doi: 10.1111/bjh.18883

Tags： 【Br J Haematol】CML深度分子学缓解后停达沙替尼，半数可维持无治疗缓解：DASFREE研究5年分析